Наши исследования по суточному ритму мелатонина при депривации ночного сна дали следующие результаты. Определялся продукт мелатонина 6-сульфатоксимелатонин в моче отдельно в дневной и ночной периоды (за периоды 09–01 и 01–09 часов, что примерно соответствует продукции мелатонина за 07–23 и 23–07 часов).
Рис. 4.2. Количество 6-сульфатоксимелатонина в моче за дневной и ночной периоды при обычном ритме жизни со сном ночью (п – 10; достоверность различий средних р < 0,01)
В исследование были включены лица с нормальным (преимущественно с «высоким нормальным») АД, находившиеся в клинических условиях, не получающие каких-либо препаратов и не имеющие серьезной патологии, которая могла бы повлиять на результаты исследования. Исследование проводилось у каждого дважды: в сутки с нормальным режимом и в сутки с депривацией сна.
На рис. 4.2 можно видеть, что в контрольные сутки со сном ночью у всех исследованных уровень (количество) 6-сульфатоксимелатонина (соответственно продукции мелатонина) ночью существенно выше, чем днем. В среднем ночная величина составила 75 % от суточной. Это подтверждает хорошо известный факт основной продукции мелатонина во время сна ночью.
При депривации ночного сна [26] ситуация менялась (рис. 4.3 и 4.4): ночное количество 6-сульфатоксимелатонина практически было равным дневному, составляя в среднем лишь 53 % от суточного.
Рис. 4.3. Количество 6-сульфатоксимелатонина в моче за дневной и ночной периоды при депривации ночного сна (n – 10; достоверность различия средних практически отсутствует р – 0,7)
Рис. 4.4. Количество 6-сульфатоксимелатонина в моче за ночной период во время сна и при депривации сна (n – 10; достоверность различий средних р < 0,05)
Рис. 4.5. Количество 6-сульфатоксимелатонина в моче за сутки при обычном образе жизни со сном ночью и с депривацией сна (n – 10; достоверность различий средних р < 0Д5)
Суммарное выделение за сутки 6-сульфатоксимелатонина (рис. 4.5), отражающее продукцию мелатонина, при депривации сна в сравнении с контрольными сутками значимо ниже (на 30 %). Это также неблагоприятно для здоровья в многоплановом направлении.
* * *Насчитывается более ста суточных физиологических ритмов. Прежде всего это ритмы, связанные с периодами день – ночь. Из них на первом месте стоит сам ночной сон, затем ритмы вегетативной и эндокринной систем, артериального давления, частоты сердечных сокращений, сердечного выброса, скорости кровотока и других показателей деятельности сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта и многие другие. Ритмично в течение суток ведут себя обмен веществ, процессы анаболизма и катаболизма, уровни углеводного, жирового, белкового, нуклеинового и электролитного обменов. Наиболее общим для них является снижение активности ночью, с пиком вниз часам к 2–4, что естественно, поскольку ночью во сне организм отдыхает и восстанавливается.
Суточные ритмы достаточно синхронизированы. Рассогласование – десинхроноз есть нарушение нормальной жизнедеятельности организма. Он может наступать от внешних и внутренних причин. Отсюда выделяются внешний и внутренний десинхроноз. Внешний десинхроноз – рассогласование циркадных ритмов организма с циркадными ритмами внешней среды; внутренний – рассогласование внутренних ритмов между собой.
Факторы, обусловливающие внешний десинхроноз, делят на вызывающие перестройку биоритмов и не вызывающие таковую. К первым относятся трансмеридиальные перемещения, периодические изменения суточного ритма жизни и нарушения во времени социальных условий; ко вторым – перенапряжения организма и другие подобные.
Демонстративен десинхроноз, вызываемый значительными сменами часовых поясов. При частых перемещениях такого рода он переходит как бы в хроническую форму: расстраивается сон, ухудшается работоспособность, развивается невроз. (Незаметное приспособление человека к смене часовых поясов не превышает 1–2 часов за сутки. Значительная видимая перестройка биологических ритмов происходит все же при суточном пересечении 4–5 часовых поясов. Быстрые перемещения в широтном направлении также приводят к десинхронозу.)
Из внутренних факторов, вызывающих десинхроноз, – заболевания, болезненные состояния. Распространенной является точка зрения: если есть внутренний десинхроноз, значит, есть какое-то заболевание; при этом уже и на ранней стадии (Алякринский Б.С., 1985). Но имеется и иная позиция (Дубров А.П., 1987): настоящее внутреннее рассогласование циркадных биоритмов, их извращение происходит обычно в поздних стадиях заболеваний; а на ранних стадиях данные ритмы остаются качественно обычными и согласованными, а изменения касаются лишь количественной стороны, амплитуды колебаний. Более того, автор считает, что и у здорового, и у больного человека биоритмы находятся под жестким контролем гелиогеофизических факторов, влияние которых «сбить» очень трудно. Есть и третья точка зрения: нормальная организация суточных биоритмов является обязательным условием здоровой жизнедеятельности организма, а первичная поломка этой организации ведет к заболеваниям. К внутреннему десинхронозу циркадных биоритмов, кроме заболеваний, может вести и старение.
На основе биоритмов, главным образом циркадианных, строится хронотерапия.
4.3. Суточный профиль артериального давления при работе с ночными сменами в сравнении с таковым при нормальном суточном образе жизни
Суточной ритмикой АД, в частности при артериальной гипертонии – гипертонической болезни, при нормальном образе жизни (бодрствовании днем и сне ночью) начали интересоваться достаточно давно. Обычно дается ссылка на работу L. Hill 1898 года, как на первую, в которой изучался уровень АД днем и в ночное время. G.H. Katch и Н. Pansdorf еще в 1922 г. указывали на снижение АД по ночам во время сна. Этот вопрос при ночном сне в сравнении с дневным бодрствованием освещался, в частности, в классической монографии о гипертонической болезни Г.Ф. Ланга (1950). Отмечено, что наиболее низкое (базальное) давление имеет место ночью в 2–4 часа [27] .
Новый уточняющий и детализирующий подход к изучению суточной ритмики АД возник в 1970-х годах, когда было введено неинвазивное приборное суточное мониторирование АД (СМАД) с интервалами измерения через 15 мин – 1 час. (В основе лежат осциллометрический метод Е. Магеу или аускультативный Н.С. Короткова с манжетой S. Riva-Rocci.)
Имеется целый ряд преимуществ неинвазивного СМАД перед обычным (с субъективным участием измеряющего) измерением АД по Короткову, пусть даже многоточечному за сутки. В то же время есть и недостатки.
Среди показаний к СМАД: диагностика артериальных гипертоний и гипотоний (выявление «феномена белого халата», пограничной АГ, обследование лиц с гипертрофией левого желудочка сердца, ИБС, сосудистыми заболеваниями головного мозга, конституциональной гипотонией, синкопальными приступами и др.); определение показаний к назначению медикаментозной терапии, выбор препаратов, их доз, времени приема, оценка эффективности лечения в целом; научно-практические исследования.
Использование СМАД во многих исследованиях позволило уточнить ряд существенных деталей в суточной ритмике АД в норме и патологии. При этом, однако, другой ряд фундаментальных положений в данном вопросе, таких как факт ночного снижения АД, его динамика в течение дня, как указано, были известны еще до введения СМАД.
К преимуществам неинвазивного СМАД также относят:
• данные СМАД точнее отражают уровень АД в условиях обычной жизни пациента;
• средние значения АД, полученные при СМАД, теснее связаны с поражением органов-мишеней, чем данные рутинных клинических измерений;
• регресс поражений органов-мишеней теснее связан со снижением среднесуточных значений АД, чем с уровнем «обычного клинического» АД;
• данные СМАД, в том числе до начала лечения, могут иметь прогностическое значение в развитии сердечно-сосудистых осложнений.
К недостаткам неинвазивного СМАД относятся: технические погрешности, нарушения сна из-за периодического сжатия плеча раздуваемой манжетой и другие привходящие моменты (Parati G., 2000). В частности, J.P. Degaute с соавт. (1992) показали, что неинвазивное СМАД в его современном виде часто нарушает сон и это искусственно искажает суточный физиологический профиль АД. По сравнению с инвазивным непрерывным СМАД неинвазивный метод даже с относительно частыми дискретными измерениями не отражает абсолютную непрерывность. Отсюда также можно ожидать некоторых искажений. Однако при всем этом A. Villani с соавт. (1992), проводившие параллельные измерения непрерывным инвазивным методом и неинвазивным (с относительно частыми измерениями), не нашли существенных различий в суточном профиле АД [28] .
В обзоре Ю.В. Котовской и Ж.Д. Кобалава (2004) оценка СМАД освещена с сугубо клинических позиций. Методу дана, с одной стороны, высокая оценка; с другой – указывается на недооценку домашнего самоизмерения АД с помощью автоматических электронных приборов с записью получаемых показателей. Эти методы рекомендуются как дополняющие друг друга.
4.3.1. Суточный профиль артериального давления при нормальном суточном образе жизни
Наиболее типичная почасовая кривая уровней АД у здорового человека (с нормальным АД) при нормальном ритме жизни со сном ночью представлена на рис. 4.6. Самые низкие величины АД находятся в пределах 3–5 часов. Затем, еще во сне в предутренние часы, начинается подъем. Подъем оценивается по скорости и величине. В конечном итоге в утренние часы он обычно начинает превышать уровни АД в дневные часы. При этом утренний подъем ограничивается, по одним данным, 9-10 часами, по другим – 12 часами суток. Наиболее принято утренними часами с относительно более высоким АД считать первые 2–4 часа после пробуждения. Самые высокие показатели АД чаще имеют место в вечерние часы. Вместе с тем в деталях для нормы есть и более широкие временные рамки: минимум давления иногда относят к интервалу 0–4 часа, максимум – к 16–20 часам.
Именно степени ночного (во время сна) снижения АД и его последующему подъему уделяется основное внимание. Оптимальным и наиболее часто встречающимся в норме является среднее ночное снижение АД на 10–20(22)% по сравнению со средним дневным (так называемые dippers). Другие имеющиеся варианты представлены в табл. 4.1 и они значимо реже имеют место в норме.
Таблица 4.1 Разделение индивидуумов из общей популяции по группам с различными степенями ночного снижения артериального давления (СНСАД ) [29]
Относительно более резкое повышение АД начинается примерно за час до утреннего пробуждения. Большая относительная величина утреннего подъема имеет место у лиц с большим снижением АД в ночные часы, минимальная – у night-peakers.
При анализе утреннего подъема АД используют такие показатели, как величина подъема (ВУП), скорость (СУП) и индекс утренних часов (ИУЧ).
Параметров и методик расчетов и анализа суточных кривых (показателей), получаемых при СМАД, довольно много (сводные данные см. у И.Е. Чазовой и Л.Г. Ратовой, 2007).
Механизмы суточного ритма АД. СПАД, являясь здесь результирующей категорией, обусловлен, естественно, соответствующей суточной динамикой прессорно-депрессорных механизмов (составляющие этих механизмов являются частью относительно прямого действия, частью же опосредованно действуют через предыдущие). Из всех прессорно-депрессорных факторов в суточной ритмике АД внимание прежде всего обращается на мелатонин и симпато-адреналовую систему
Рис. 4.6. Типичный суточный профиль АД, полученный при суточном мониторировании у «нормотоника» с обычным ритмом жизни (сном ночью)
Как указано выше, мелатонин – депрессорный агент. Максимум его секреции эпифизом приходится на 3 часа ночи, что совпадает с самым низким уровнем АД.
Активность симпатической (симпато-адреналовой) нервной системы – этой значимой прессорной системы – также имеет свой суточный ритм. Несмотря на множество методов определения степени активности этой системы, наиболее распространенным и достаточно адекватным, несмотря на некоторые сомнения на этот счет, является метод определения катехоламинов в плазме крови и/или экскреции их с мочой.
Согласно M.L. Tuck с соавт. (1985), ночью во время сна конкордантно со снижением концентрации в крови норадреналина и ренина, снижается и АД.
Вместе с тем С. Dodt с соавт. (1997) нашли снижение концентрации в крови адреналина и норадреналина в фазе быстрого сна (она оказалась здесь ниже, чем в 1 и 2 фазах сна), которая преобладает перед пробуждением, когда АД начинает повышаться. Но при собственно утреннем пробуждении, когда АД продолжает расти, уровень адреналина значимо повышался. Норадреналин оказывается повышенным при вставании, он в большей мере отвечает за ортостаз (в это время АД продолжает расти).
G.F. Pieters с соавт. (1995) на основании исследования десяти адреналэктомированных субъектов вообще отрицают зависимость циркадного ритма АД от уровня секреции адреналина.
К. Stolarz с соавт. (2002) в патогенезе ночного (во время сна) снижения АД видят в основном снижение активности симпатической нервной системы и повышение экскреции натрия (мелатонин является натрийуретиком). Точнее: недостаточная СНСАД объясняется недостаточностью снижения тонуса симпатоадреналовой системы и задержкой натрия. В доказательство приводится уплощение СПАД за счет отсутствия должного ночного снижения АД или вообще отсутствия такового при феохромацитоме, гиперальдостеронизме, почечной артериальной гипертонии и даже без нее при почечной недостаточности; а также коррекция СПАД в рассматриваемом случае низкосолевой диетой.
Надо также иметь здесь в виду что симпатическая нервная система, кроме прямого действия на непосредственные механизмы повышения АД – вазоконстрикцию резистивных сосудов с повышением общего периферического сопротивления и повышением сердечного выброса – проявляет опосредованное действие в том же направлении через спазм сосудов почек, активацию ренин – ангиотензин II – альдостероновой системы, продукцию эндотелием прессорных агентов и некоторые другие прессорные составляющие (Шляхто Е.В., Конради А.О., 2003).
Согласно данным, приведенным в монографии И.И. Дедова и В.И. Дедова о биоритмах гормонов (1992), в утренние часы имеет место повышение таких прогипертонически направленных гормонов и веществ, как ренин, альдостерон (акрофаза в 6 часов), анти-диуретический гормон (в период 4–7 часов).
В целом очевидно, что СПАД на определенном патогенетическом этапе определяется балансом ритмов между симпатической и парасимпатической (сон – «царство вагуса») системами, прессорных и депрессорных эндокринно-гуморальных составляющих [30] .
Схематически зависимость СПАД от структур, расположенных в нисходящем порядке, может быть представлена следующим образом (со всеми присущими схемам недостатками): гипоталамус – эпифиз – гипофиз – надпочечники – вегетативная нервная система – барорефлекс – эндотелий – прочие структуры, вырабатывающие гуморальные прессорные и депрессорные агенты. Импульсация может первично исходить и из высших отделов ЦНС, сетчатки глаз, положения тела и др.
Есть ли зависимость СПАД от возраста и пола? В пожилых и старческих возрастах кривые суточного ритма АД уплощаются (Чибисов С. с соавт., 2007). Наибольшее уплощение идет по уровню ДАД. J. Staessen с соавт. (1992) устанавливают это у лиц старше 70 лет [31] . Вместе с тем имеются общие представления, что наиболее выраженное снижение АД в ночное время во время сна имеется у молодых, затем кривые СПАД уплощаются постепенно (что соответствует общебиологическим представлениям об изменениях биоритмов с возрастом: амплитуда нарастает от детства к зрелому возрасту и затем снижается к старшим возрастам).
По нашим данным (Цфасман А.З., 1985), значимое снижение систолического и диастолического АД в ночной период с минифазой в 2–4 часа ночи у людей старших возрастов все же остается.
Иные результаты получены К. Otsuka с соавт. (1990), которые нашли ряд различий кривых СПАД в разных возрастно-половых группах: повышение средней циркадной амплитуды АД, смещение акрофазы систолического и диастолического давления с возрастом нарастали, но только у женщин. Некоторые различия в типе (в величинах отклонения от средних) СПАД между мужчинами и женщинами отмечены G.L Schwartz с соавт. (1995).
В целом в пределах работоспособных возрастов – молодом и среднем – циркадная динамика АД меняется скорее всего незначительно.
Стабильность типа кривой СПАД весьма относительна. По данному вопросу значительный интерес представляет исследование С. Чибисова с соавт. (2007). Суточное мониторирование АД проводилось всем исследуемым непрерывно в течение 7 суток со сном ночью. Отмечена крайняя нестабильность СПАД у одного и того же человека. При этом подчас наблюдался переход не только от одного типа кривой в соседний, но и из одного крайнего типа в противоположный: от over-dipper в night-peaker и наоборот.
Неустойчивость СПАД объясняется (Stolarz К., 2002) в основном колебаниями дневного давления, когда человек ведет активный образ жизни (ночное во время сна АД остается обычно более стабильным).
J. Staessen с соавт. (1992) также пришли к выводу, что однократное СМАД недостаточно для заключения об индивидуальном типе СПАД.
Степень устойчивости и неустойчивости СПАД во многом определяется особенностями индивидуума, бытует даже термин: «лица с неустойчивым СПАД» [32] .
Целый ряд экзогенных факторов может отражаться на динамике уровней АД в течение суток. Среди прессорно направленных воздействий прежде всего следует отметить: волнения, физические нагрузки, табакокурение, прием алкоголя, кофе, нагрузка натрием, перегрузка жидкостью и некоторые др. Внешние события в течение суток могут отразиться в конечном счете и на итоге расчета средних значений АД в ночное время и тем самым на отнесении исследуемого к категории dipper или к иной категории (не говоря об оценке конкретных кратковременных пиков подъема АД на суточной кривой).