Часть I. A, Г, Т, Ц и ты
Как читается генетический код
Глава 1. Гены. Энтузиасты. ДНК Как живые существа передают свои черты детям?
Холод и зной, мороз и пламя, лед и огонь. У двух ученых, совершивших первые величайшие открытия в области генетики, было много общего – не только то, что они оба умерли в безвестности, никем не оплаканные и благополучно забытые почти всеми, кто их знал. Судьба распорядилась так, что наследие одного из них погибло в огне, а другой не сумел разгадать главную загадку в его жизни из-за зимних морозов.
Пламя, поглотившее великий труд, разгорелось зимой 1884 года в одном из монастырей на территории современной Чехии. Холодный январский день монахи потратили на разбор архива в кабинете недавно скончавшегося аббата Грегора Менделя: папки безжалостно опустошались, а их содержимое отправлялось в костер, разведенный тут же, во внутреннем монастырском дворике. Мендель был дружелюбным и очень одаренным человеком, и тем не менее к концу жизни он доставил немало хлопот монастырской братии. Он постоянно привлекал внимание правительства, становился причиной газетных слухов и даже вступил в открытое противостояние с местным земским начальником, одержав, в конце концов, победу. Никто из родственников Менделя не заявил о правах на архив, поэтому монахи попросту сожгли бумаги аббата. Их можно понять, ведь таким образом они пытались залечить и забыть рану, которая беспокоила их на протяжении долгих лет. К сожалению, свидетельств о том, как выглядел архив Менделя, не сохранилось, однако известно, что среди его бумаг была стопка сшитых листов или, возможно, блокнот в простой обложке, покрывшийся толстым слоем пыли. Пожелтевшие страницы наверняка сохранили наброски рисунков гороха и таблицы с числами (Мендель любил числа). Эти страницы сгорели так же, как и все остальные, превратившись в обычный пепел. В этом костре, разведенном как раз на том месте, где за много лет до этого стояла знаменитая теплица Менделя, было уничтожено единственное письменное свидетельство открытия гена.
Зима 1884 года выдалась морозной, как многие прежние зимы и те немногие, что оставались у них впереди. Иоганн Фридрих Мишер, профессор физиологии одного из швейцарских университетов, изучал физиологию лосося. Долгие годы, на протяжении которых Мишер занимался и другими исследованиями, его волновала загадка серого пастообразного вещества, которое он выделил из спермы лосося. Поскольку сперма на открытом воздухе быстро теряет свои качества и становится непригодной для исследований, Мишер постоянно держал окна лаборатории открытыми настежь, охлаждая помещение старым, веками проверенным способом. Сам ученый, проводя исследования, изо дня в день работал в холоде швейцарской зимы. Любой эксперимент в таких условиях требовал нечеловеческой сосредоточенности и концентрации внимания, которые были свойственны Мишеру – это признавали даже те, кто был невысокого мнения об ученом. (На заре его научной карьеры случился такой курьез: однажды друзьям пришлось силой оттягивать Мишера от лабораторного стола, чтобы он не опоздал на собственную свадьбу, о которой он попросту забыл!) Несмотря на одержимость наукой, Мишер не достиг выдающихся результатов. Можно сказать, список его научных достижений был скуден. И все же он никогда не закрывал окон лаборатории, дрожа от холода каждую зиму из года в год, прекрасно понимая, что такой образ жизни медленно убивает его. К сожалению, ему так и не удалось проникнуть в тайну обнаруженного им светлосерого вещества – ДНК.
ДНК и гены, гены и ДНК. В наши дни эти слова воспринимаются как синонимы. В сознании современного человека гены и ДНК – это единое целое, как Гильберт и Салливан, как Уотсон и Крик. Тем более неудивительным и вполне логичным кажется тот факт, что Мишер и Мендель – оба вели отшельнический образ жизни, оба жили в Центральной Европе на расстоянии 600 км друг от друга и говорили на одном языке – одновременно (в 1860-е) открыли ДНК и гены. В этом усматривается не только логика, в этом было предопределение.
Тем не менее, чтобы понять, что на самом деле представляют собой гены и ДНК, необходимо развести, разделить эти понятия. Они вовсе не тождественны и никогда таковыми не были. ДНК материальна – это химическое соединение, клейкое вещество, которое можно потрогать. Гены также имеют физическую природу: они представляют собой длинные участки ДНК. И все же гены правильнее считать не материальными, а абстрактными единицами. Ген по сути является информацией, короткой историей, записанной на языке ДНК. Последовательность множества генов в молекуле ДНК образует более крупную структуру – хромосому. Хромосомы – это тома, в которых записаны многочисленные истории на языке ДНК. Они хранят большинство генов всех живых организмов. Хромосомы, в свою очередь, располагаются в ядрах клеток – своеобразных библиотеках, хранящих бесчисленные руководства по функционированию наших организмов.
Все эти структуры являются ключевыми понятиями генетики и играют важную роль в понимании механизма наследственности. Все они были открыты в XIX веке почти одновременно, однако еще около ста лет после открытия ДНК и генов никому не удавалось увидеть связь между ними. Как вы уже знаете, оба первооткрывателя умерли в безвестности.
Первой важнейшей вехой в истории науки о механизмах наследственности стал момент, когда биологи наконец поняли связь между генами и ДНК. Более того, в наше время попытки скорректировать и уточнить эту связь способствуют развитию генетики.
* * *Мендель и Мишер приступили к научным исследованиям в эпоху расцвета обыденных теорий наследственности, в основном нелепых и диких, но местами по-своему оригинальных. Эти теории столетиями определяли представления людей о том, почему некоторые черты наследуются от предыдущих поколений.
Безусловно, не обязательно быть ученым, чтобы понимать, что дети похожи на своих родителей. Рыжие волосы, облысение, лунатизм, срезанный подбородок и даже лишний палец на руке – все эти черты могут прослеживаться у представителей одного рода на протяжении столетий. Даже сказки, в которых запечатлено коллективное бессознательное, с древних времен рассказывали людям о том, как в бродяге легко можно было распознать «настоящего» принца или «настоящую» принцессу – ведь королевскую кровь и благородное происхождение не скроют ни лохмотья, ни облик лягушки.
Разумеется, это всего лишь здравый смысл. Тайна механизма наследственности (а значит и ответ на вопрос, как именно черты передаются из поколения в поколение) долгое время ставила в тупик и сбивала с толку ученых мужей. Попытки разгадать эту тайну приводили к появлению весьма причудливых теорий, которые были широко распространены до девятнадцатого века и продолжали влиять на представления людей о наследственности до наступления века двадцатого. Согласно одной из популярных в то время обыденных теорий наследственности – теории «материнских впечатлений», если женщина во время беременности увидит что-то страшное или перенесет сильное эмоциональное потрясение, ее впечатления передадутся малышу.
Так, одна женщина ела во время беременности слишком много клубники и родила малыша, с ног до головы усыпанного красными пятнами в форме ягод. Разумеется, если бы женщина ела чересчур много бекона, пятна малыша были бы другой формы. Другая женщина, будучи на сносях, ушибла голову о мешок с углем, и поэтому у новорожденного половина (именно половина!) головы была покрыта черными волосиками. Еще более зловещий случай зафиксирован врачами XVII века: беременную женщину испугали морские чудища, и вскоре она родила сына, покрытого чешуей. От младенца пахло морем, и питался он исключительно рыбой. Священники рассказывали прихожанам предостерегающую историю о женщине, которая склонила мужа-актера к соитию прямо за кулисами перед спектаклем. Муж в этом момент был в костюме и гриме своего персонажа. А играть он должен был не кого-нибудь, а самого Мефистофеля. Неудивительно, что зачатый в таких обстоятельствах ребенок родился с копытцами и рожками. У женщины, которую соблазнил однорукий бродяга, родился однорукий младенец. Ходили рассказы о девицах, которые во время беременности, не имея сил терпеть, сворачивали с оживленных улиц и справляли малую нужду за церковными оградками, а спустя какое-то время их дети долго страдали недержанием. Существовало поверье, что если женщина во время беременности носит в фартуке – как раз под животом – поленья для камина, то у нее обязательно родится мальчик с чересчур большим половым членом. Едва ли не единственный случай «наследования» положительных материнских впечатлений описан во Франции в 1790-е годы: в Париже у патриотически настроенной женщины, поддерживающей революцию, родился малыш, у которого на груди было родимое пятнышко в форме фригийского колпака – мягкой шапочки, напоминающей эльфийскую, со свисающим вперед верхом. Фригийский колпак был символом свободы молодой Французской республики, поэтому изумленное и растроганное правительство назначило матери малыша пожизненную пенсию.
Большинство обыденных представлений о наследственности пересекалось с религиозными верованиями. Люди долгое время вполне естественно считали врожденные дефекты (увеличенные глазницы, дополнительное сердце, обильный волосяной покров по всему телу) карой за грехи, проявлением божественного гнева или высшей справедливости, неизменно ссылаясь на цитаты из Библии. Так, в конце XVII века в Шотландии жестокий помощник шерифа по имени Белл арестовал двух женщин, по его мнению сектанток. Он привязал их к деревянным столбам, врытым в песок у самого моря – накатывающие волны прилива накрывали их с головой. Он оскорблял арестанток, издевался над ними, затем собственноручно утопил одну из них, которая была моложе и яростнее сопротивлялась. Позже, когда его спрашивали о том, что произошло, Белл без конца улыбался и шутил, что его жертвы, должно быть, весело проводят время в компании крабов. Злая шутка обернулась против самого Белла. Вскоре он женился, и все его дети появились на свет с врожденной аномалией – их недоразвитые ручки напоминали ужасные клешни. Этот изъян был унаследован его внуками и правнуками. Современнику Белла вовсе не нужно было быть ученым библеистом, чтобы понять очевидное: за страшное беззаконие Белла были наказаны его потомки до четвертого колена, и не только они – случаи рождения детей с подобным пороком развития фиксировались в Шотландии вплоть до начала ХХ века.
Итак, сторонники теории материнских впечатлений верили в то, что на внутриутробное развитие малыша влияют внешние факторы. Другие теории основывались на убеждении в том, что главную роль в механизме наследственности играют факторы внутренние.
Одно из таких учений, получившее название преформизм, возникло из представлений средневековых алхимиков о возможности создать гомункула – микроскопического человечка. Гомункул воплощал собой философский камень биологии: вера в возможность его создания убеждала людей в том, что алхимики обладают силой богов. (Стоит отметить, что процесс создания гомункула был не таким уж величественным по сравнению с божественным творением. Согласно одному из рецептов, гомункул вызревает за шесть недель в результате брожения человеческой спермы, смешанной с конским навозом и мочой. Емкостью для этой смеси непременно должна была служить тыква.) К концу XVII века идея создания гомункула проникла в околонаучные круги, где нашла горячую поддержку некоторых ученых-натуралистов. Со временем появились представления о том, что гомункул есть внутри каждой женской яйцеклетки. Подобное предположение эффектно снимало вопрос о том, как из неживой смеси жидкостей получить живой эмбрион. Преформисты были уверены в бессмысленности спонтанного зарождения, поскольку полагали, что готовые гомункулы заранее сформированы в яйцеклетке (идея преформации), и для развития им необходим толчок – попадание в яйцеклетку сперматозоида. У этой идеи был один серьезный недостаток: как справедливо отмечали критики, она приводила к бесконечной регрессии – в организме одной женщины, словно в матрешке, должны храниться одновременно все ее будущие дети, а также их дети, и дети их детей.
Сторонники овизма[2] могли лишь ответить общей фразой о том, что Господь заключил весь род человеческий в утробу Евы в первый день творения (или все же в шестой день). Спермисты пошли еще дальше: согласно их представлениям, все человечество было заключено в каждом сперматозоиде Адама, словно сардины в банке (сперматозоиды во много раз меньше яйцеклетки). Даже с появлением первых микроскопов некоторые сторонники спермизма разглядели в сперматозоидах миниатюрных человечков.
Овизм и спермизм получили широкое распространение отчасти потому, что они объясняли сущность первородного греха: на момент изгнания Адама и Евы из рая мы все находились либо внутри первого мужчины, либо в утробе первой женщины, а следовательно, разделяем их участь и несем бремя проклятия. Однако не обошлось без теоретических загвоздок. Так, без ответа оставался занимательный вопрос: что же происходит с многочисленными некрещеными душами, которые гибнут при каждой эякуляции?
Несмотря на поэтичность, а местами и очаровательную непристойность, во времена Мишера эти теории вызывали насмешки биологов, которые верили в них не более, чем в бабушкины сказки. Ученые мужи стремились очистить науку от нелепых историй и фантазий о туманных «жизненных силах». Они надеялись объяснить механизмы наследственности и онтогенеза с помощью химии.
У Мишера изначально не было никаких планов вливаться в новую волну ученых, которые стремились разгадать давние загадки мироздания. Молодой швейцарец получил медицинское образование, желая продолжить семейное дело. Однако у Мишера появились проблемы со слухом (как осложнение после тифа), которые не позволяли ему пользоваться стетоскопом и затрудняли диагностирование некоторых заболеваний. Его отец, выдающийся гинеколог, предложил сыну продолжить научную карьеру. Так, в 1868 году молодой Мишер едет в немецкий город Тюбинген и поступает на работу в лабораторию, возглавляемую биохимиком Феликсом Гоппе-Зейлером. Лаборатория Гоппе-Зейлера располагалась в подвале живописного средневекового замка – в помещении, где когда-то размещалась королевская прачечная. Мишер работал в соседней комнате, некогда служившей замковой кухней.
Гоппе-Зейлер мечтал каталогизировать все химические соединения, входящие в состав клеток крови человека. Он уже давно исследовал эритроциты – красные кровяные тельца, и поручил Мишеру исследование состава лейкоцитов – белых клеток крови. Для нового ассистента это был настоящий счастливый случай, ведь лейкоциты (в отличие от эритроцитов) имеют внутри крошечные капсулы. Эти капсулы называются клеточными ядрами. В то время ученые, занимавшиеся исследованиями клетки, попросту оставляли ядро без внимания, поскольку не знали, какие именно функции оно выполняет. В клетке ученых по вполне понятным причинам интересовала прежде всего цитоплазма – жидкость, заполняющая практически весь объем клетки. Тем не менее Мишер был рад возможности исследовать нечто новое, неизвестное.
В этой лаборатории, бывшей кухне в подвале замка города Тюбинген (Германия), Фридрих Мишер (фото вверху слева) открыл ДНК (фото из архива библиотеки Тюбингенского университета)
Для изучения клеточных ядер Мишеру постоянно требовались свежие лейкоциты, поэтому он наладил связи с местной больницей. Больница была открыта для ухода за ветеранами, которые перенесли тяжелейшие операции по ампутации конечностей еще на полях сражений или страдали от последствий менее серьезных ран. Однако в клинике постоянно находились обычные тяжело больные пациенты, и каждый день больничный санитар доставлял пропитанные гноем пожелтевшие бинты в лабораторию Мишера. На открытом воздухе гной обычно превращается в слизь со специфическим зловонным запахом, поэтому Мишеру приходилось проверять запах каждого бинта и выбрасывать ткань, издающую гнилостный запах (за время доставки большинство бинтов обычно было уже «испорчено»). Немногочисленные же бинты без запаха, на которых гной оставался «свежим», буквально кишели лейкоцитами.
Стремясь произвести впечатление (а на самом деле ставя под сомнение свой исследовательский талант), Мишер с большим энтузиазмом приступил к изучению ядра. Он работал так усердно, словно его усердие компенсировало тяжелые условия его исследований. Один из коллег позже вспоминал, что Мишер работал так, «словно в него вселился демон». Ежедневно ученый имел дело со всевозможными веществами, и без присущей ему одержимости он вряд ли совершил бы свое главное открытие, поскольку основное вещество – таинственная составляющая клеточного ядра – оказалось едва уловимым. Сначала Мишер промывал бесценный для него гной в теплом спирте, а затем в кислотной вытяжке из желудка свиньи, чтобы растворить клеточные мембраны. В результате этой процедуры ему удалось выделить из ядра серое пастообразное вещество. Предположив, что это белок, ученый стал исследовать его свойства. Выяснилось, что для неизвестного вещества не характерна усваиваемость, типичная для белков. Кроме того, открытое Мишером вещество, в отличие от белков, не расщеплялось в соленой воде, кипящем уксусе и разбавленной соляной кислоте. Тогда химик применил один из самых легких способов узнать состав вещества – жег его до тех пор, пока оно не разложилось на составные компоненты. Среди них предсказуемо оказались углерод, водород, кислород и азот, но тот факт, что вещество на 3 % состоит из фосфора, стал еще одним доказательством небелковой природы открытого соединения. Мишер был убежден, что обнаружил уникальное вещество; он назвал это вещество «нуклеином», а через много лет ученые дали ему другое название – дезоксирибонуклеиновая кислота, или ДНК.