У людей часто бытуют упрощенно-карикатурные представления о наследственности и биохимии. Следует отметить, что врожденное низкое содержание серотонина в мозгу не делает из человека преступника. Биохимия так же довлеет над сознанием, как и сознание над биохимией. Подобный пример мы уже рассматривали в предыдущей главе в случае с кортизолом. Настроение, мысли, индивидуальность и поведение находятся под контролем как внутренней биохимии, так и социальных отношений. События в окружающем мире могут напрямую влиять на биохимию за счет регулирования экспрессии отдельных генов.
С другой стороны, нет сомнений в том, что все типажи характера, такие как флегматик или холерик, являются врожденными. В связи с тем что нейромедиаторы работают неодинаково, люди по-разному реагируют на одни и те же социальные события. Известны гены, мутации в которых влияют на скорость синтеза серотонина, на чувствительность рецепторов серотонина, на различия в чувствительности к серотонину у нейронов в разных областях головного мозга. Депрессия зимой может наступать из-за того, что у человека слишком чувствительна система регуляции синтеза мелатонина, и это сразу же сказывается на содержании серотонина в мозгу. Таких примеров прямого и побочного влияния можно привести еще очень много. Известна одна датская семья, в которой мужчины в трех поколениях были преступниками. Вы уже, конечно, догадались, что тут же был выделен зловредный ген. У всех членов семьи была обнаружена мутация на хромосоме X. Измененный ген отвечает за синтез моноаминоксидазы A. Моноаминоксидаза участвует в метаболизме серотонина, разделяя его на составляющие компоненты. Не исключено, что изменение данного белка вело членов этой семьи на путь преступлений, хотя объявление гена моноаминоксидазы геном «преступлений», наверное, будет слишком примитивным. Мутации в этом гене происходят крайне редко и не обнаружены у других осужденных за преступления, поэтому пока сложно сказать, какую роль измененная моноаминоксидаза играет в становлении характера.
Данный факт еще раз показывает, какое место в развитии нашей индивидуальности занимают врожденные изменения в биохимии мозга. Но влияние серотонина на поведение уравновешивается влиянием социума и событий окружающего мира на содержание серотонина в мозгу. Некоторые люди более чувствительны к тому, что происходит вокруг них, чем другие. Такова сложная природа отношений между генами и людьми, где все элементы системы оказывают равное влияние друг на друга. Нет и не может быть детерминизма ни со стороны генов, ни со стороны социума. В ходе эволюции гены развивались таким образом, чтобы не только управлять поведением, но и быть чувствительными к сигналам из внешней среды.
Хромосома 12 Индивидуальное развитие
Многое в нашей жизни является аналогом того, что уже есть в природе. Летучие мыши используют сонары, сердце работает, как насос, глаз аналогичен фотокамере, естественный отбор соответствует методу проб и ошибок, ген — это рецепт приготовления белка, мозг состоит из проводников (аксонов) и переключателей (синапсов), гуморальная система работает по принципу обратной связи, иммунная система действует, как контрразведка, а развитие организма напоминает развитие экономики страны. Есть еще множество примеров удивительного сходства и совпадений. Хотя некоторые аналогии довольно схематичны, они помогают нам легче понять приемы и технологии, с помощью которых мать Природа решает свои многочисленные проблемы. Многие технические решения мы нашли самостоятельно, и лишь после этого стало понятно, как работает природа.
Но сейчас нам придется покинуть область простых и привычных аналогий и направиться в неизведанные земли. Одно из самых замечательных, прекрасных и загадочных явлений природы, которое происходит без видимых усилий, и чему совершенно нет аналогий в техническом мире человека, — это развитие организма из микроскопического комочка живой материи — оплодотворенной яйцеклетки. Попробуйте представить себе компьютер, или хотя бы компьютерную программу, способную на такое превращение. Даже если Пентагон сконцентрирует все свои финансы и соберет тысячи лучших умов в пустыне Нью-Мексико, вряд ли им удастся изобрести бомбу, которая самостоятельно собиралась бы из груды металла и кучи взрывчатки, хотя кролики в этой же пустыне каждый день успешно справляются с подобной задачей.
Никакие другие аналогии не позволяют нам понять, как природе удалось совершить этот подвиг. Где находится тот прораб, который руководит развитием яйцеклетки, и где хранится план развития? Если отложить пока версию о Деснице Господней, то становится очевидным, что план находится внутри яйцеклетки. Кажется непостижимым, что сложно организованный организм может получиться из неорганизованной протоплазмы. Не удивительно, что несколько столетий назад большой популярностью пользовались теории преформации. Благодаря богатому воображению исследователям удавалось увидеть внутри сперматозоида маленького гомункулуса. Теория преформаций, как отметил еще Аристотель, просто отодвигает проблему вглубь, поскольку не объясняет, каким образом в сперматозоиде смог появиться сложно организованный гомункулус. Более поздние теории были не лучше, хотя наш старый знакомый, Уильям Бэтсон, неожиданно близко подошел к ответу. Он предположил, что развитием организма управляет упорядоченная серия частиц или сегментов внутри яйцеклетки. Для процесса развития он предложил термин гомеозис. В 70-х годах прошлого столетия за дело взялись математики и предложили многочисленные формулы, теорию стоячей волны и прочие сложности. Математики ошибались. Природа нашла гораздо более простое решение, хотя точность и высокая надежность процесса развития организма поражает воображение. И тут не обошлось без генов — именно они выступают в роли прорабов и хранителей плана, записанного в цифровом формате. Большая группа генов, управляющих развитием, лежит посередине хромосомы 12. Обнаружение этих генов и открытие принципа их работы — это, пожалуй, один из наиболее крупных интеллектуальных призов, завоеванных современной генетикой, после того как был взломан код ДНК[119].
Яйцеклетка кажется неорганизованным сгустком протоплазмы. Но вот происходит серия делений клетки, и возникают две оси симметрии, проходящие от передней части эмбриона к задней и от спины к животу. У дрозофил и лягушек инструкции эмбриону идут от материнских клеток, которые указывают, где у эмбриона должна быть голова, а где зад. У мышей и у человека асимметричность в развитии возникает позже, и никто точно не знает каким образом. Вероятно, критическим моментом является прикрепление сгустка клеток к стенке матки.
У дрозофил и лягушек асимметричное развитие происходит под управлением градиентов различных веществ, синтезируемых материнскими клетками. Нет сомнений, что у млекопитающих развитие эмбриона также контролируется химическими градиентами. Каждая клетка эмбриона анализирует химический состав жидкости вокруг себя, посылает информацию в свой навигационный мини-компьютер и получает ответ: «я нахожусь в нижней части организма ближе к животу». Всегда полезно знать, где ты находишься.
Но знание местоположения — это только начало. Другой вопрос, что следует делать в той точке организма, где клетка обнаружила свое присутствие. За это отвечает ряд гомеозисных генов. По сигналам из внешней среды эти гены включают программу развития исходной клетки в клетку крыла или почки. Безусловно, внутри клетки нет никаких планов и инструкций, просто включение рецептором одного гена влечет за собой серию включений других генов, а те запускают следующие гены и так далее шаг за шагом. Человеку проще понять развитие по плану или инструкциям, чем представить себе длинный и сложный путь от яйцеклетки к организму как децентрализованный самоуправляемый процесс, которым он и является. Поскольку каждая клетка организма содержит в себе весь геном, нет необходимости ждать команд от кого-либо еще. В каждой клетке достаточно информации для самостоятельного развития. Важно только правильно определить свои координаты в организме. Нам трудно представить такой путь самоорганизации, поскольку мы привыкли, что в нашем обществе все решения принимает правительство. Может, это нам стоит попробовать жить по-иному[120].
Благодаря большой скорости размножения и нетребовательности мушки дрозофилы стали излюбленным объектом исследований для генетиков еще в начале прошлого века. Огромной стае плодовых мушек мы должны быть благодарны за открытие базовых принципов генетики. Именно на дрозофилах было показано, что хромосомы содержат в себе единицы наследственности — гены, и именно на плодовых мушках Мюллер открыл явление мутагенеза, вызванного рентгеновским облучением. Среди мутантных мушек, полученных таким путем, ученые стали обнаруживать экземпляры с нарушениями в развитии организма: с лапками вместо усиков или дополнительной парой крыльев вместо жужжалец. Эти изменения указывали, что что-то неладно с гомеозисными генами.
Благодаря большой скорости размножения и нетребовательности мушки дрозофилы стали излюбленным объектом исследований для генетиков еще в начале прошлого века. Огромной стае плодовых мушек мы должны быть благодарны за открытие базовых принципов генетики. Именно на дрозофилах было показано, что хромосомы содержат в себе единицы наследственности — гены, и именно на плодовых мушках Мюллер открыл явление мутагенеза, вызванного рентгеновским облучением. Среди мутантных мушек, полученных таким путем, ученые стали обнаруживать экземпляры с нарушениями в развитии организма: с лапками вместо усиков или дополнительной парой крыльев вместо жужжалец. Эти изменения указывали, что что-то неладно с гомеозисными генами.
В конце 1970-х годов два немецких исследователя, Яни Нюссляйн-Фолхард (Jani Nüsslein-Volhard) и Эрик Вишаус (Eric Wieschaus), решили описать и изучить все известные мутации развития у дрозофил. Они добавляли в питательную среду для мух мутагенные вещества и отбирали экземпляры, у которых лапки, крылья и другие части тела были не на месте. Постепенно стала вырисовываться целостная картина из генов разного масштаба. Стало ясно, что в геноме у дрозофилы есть «стратегические» гены, контролирующие развитие основных частей тела: головы, груди и брюшка. Другие «тактические» гены определяют развитие лапок, усиков и крыльев на основных частях тела. И, наконец, «локальные» гены контролируют отдельные сегменты или области на туловище и конечностях мухи. Другими словами, гомеозисные гены дрозофилы разделены на артели и бригады со своими прорабами и руководителями, между которыми весь организм мухи поделен на зоны ответственности[121].
Открытие было совершенно неожиданным. Раньше считалось, что каждая часть тела развивается самостоятельно в соответствии с сигналами от соседних органов. Идея о том, что для каждой части тела существует свой генетический план развития, казалась странной и неправдоподобной. Но еще больше сюрпризов принесло открытие и расшифровка самих этих генов. Данное открытие признано одним из наиболее ярких достижений науки в XX столетии. Ученые обнаружили кластер из восьми гомеозисных генов, собранных вместе на одной хромосоме. В научных статьях их называют Hox-генами. Но особенно удивительным было то, что каждый из генов контролирует развитие определенного сегмента тела дрозофилы, причем на хромосоме эти гены лежат в том порядке, в каком следуют друг за другом сегменты тела. Первый ген контролирует развитие рта, второй — лицевой части головы, третий — задней части головы, четвертый — шейного сегмента, пятый — груди, шестой — передней половины брюшка, седьмой — задней половины брюшка и восьмой — отдельных частей на брюшке. Не только гены, но их последовательность на хромосоме оказались не терпящими изменений.
Чтобы оценить всю неожиданность этого открытия, вам следует знать, насколько безразлично организм относится к размещению других генов на хромосомах. В этой книге я целенаправленно подбирал гены на хромосомах, чтобы ввести их в логическую канву книги. Но в предисловии я предупредил вас, чтобы вы не попались на эту удочку, — в распределении генов по хромосомам нет и не может быть никакой логики. Иногда организму бывает полезно, чтобы один ген находился рядом с другим, но эти союзы крайне непостоянны. Что касается гомеозисных генов, то это, пожалуй, единственный случай, когда очередность генов на хромосоме имеет смысл.
На очереди уже стоял следующий сюрприз. В 1983 году группа ученых из лаборатории Уолтера Геринга (Walter Gehring) в Базеле обнаружила, что все гомеозисные гены содержат внутри одинаковую последовательность из 180 нуклеотидов. Ее назвали гомеоблоком. Сначала это показалось странным: если все гены одинаковы, то почему один дает команду на развитие лапок, а другой — на развитие усиков? Но, видимо, эти команды зашифрованы в остальной части генов. У всех электроприборов есть вилка для включения в сеть. Невозможно отличить тостер от лампы, если смотреть только на вилку электропитания. Аналогия между гомеоблоком и вилкой включения в сеть оказалась очень близкой. Гомеоблоку соответствует фрагмент белка, с помощью которого этот белок может прикрепляться к молекуле ДНК и включать или выключать другие гены. Все гомеозисные гены оказались прописями регуляторных белков, роль которых состоит в управлении другими генами.
Ученые использовали стабильную структуру гомеоблоков для поиска гомеозисных генов в других геномах точно так же, как старьевщик роется на свалке в поисках приборов с вилками электропитания. Коллега Геринга Эдди де Робертис (Eddie de Robertis), действуя, скорее, интуитивно, обнаружил среди генов лягушки такие, в которых содержалась последовательность нуклеотидов, напоминающая гомеоблок. Затем ученый перешел к генам мыши. И здесь нашлись гены практически с таким же участком ДНК из 180 «букв». Точно так же, как и у дрозофилы, в геноме мыши эти гены были объединены в кластеры (отличие состояло в том, что было обнаружено четыре кластера гомеозисных генов) и, более того, в кластере гены были организованы в том же порядке: спереди — «ген головы», сзади — «ген хвоста».
Обнаруженная гомология между мышью и мушкой дрозофилой была довольно неожиданной, поскольку означала, что для правильного развития эмбрионов всех организмов важно не только наличие нужных генов, но и их правильная очередность на хромосоме. Но еще больше поразило то, что гомеозисные гены мухи и мыши были сходными. Так, первый ген в кластере у дрозофилы, названный lab, в точности походил на первые гены трех кластеров в геноме мыши: ai, bi и di, — и все последующие гены в кластере соответствовали своим аналогам в обоих геномах[122].
Есть, конечно, и отличия. В геноме мыши 39 Hox-генов, организованных в четыре кластера, и в конце каждого кластера есть по пять дополнительных генов, которых нет у дрозофилы. Кластеры также отличаются между собой. Некоторые гены представлены в одних кластерах и пропущены в других. Но сходство гомеозисных генов мухи и мыши все же будоражит воображение. Это было настолько неожиданное открытие, что многие эмбриологи даже не восприняли его всерьез. Было очень много скептицизма и разговоров о том, что открытие является результатом сильного преувеличения случайных совпадений. Один ученый вспоминал, что когда впервые услышал об этом открытии, сразу же отбросил его как «очередную сумасбродную идею Геринга». Но очень скоро стало ясно, что Геринг не шутил. Джон Мэддокс (John Maddox), редактор журнала Nature (Nature — самый рейтинговый и авторитетный международный биологический журнал — примеч. ред.), назвал это открытие самым важным за последние годы в генетике. Эмбриологи должны низко поклониться мушке дрозофиле. В геноме человека тоже есть Hox-кластеры. Их столько же, сколько и у мыши, и один из них — кластер С — лежит на хромосоме 12.
Из этого открытия следуют два основных вывода: один эволюционный, а другой прикладной. С точки зрения эволюции становится очевидной общность происхождения многоклеточных организмов от одного предка, в котором более 530 млн лет тому назад уже использовался точно такой механизм управления развитием эмбрионов. Данный механизм оказался настолько удачным, что он сохранился неизменным во всех ветвях эволюции, идущих от этого ствола. Все современные организмы, даже такие причудливые, как морские ежи, содержат в геномах одни и те же кластеры гомеозисных генов. Как бы ни отличались мы от мухи или морского ежа, наши эмбрионы развиваются по одному и тому же механизму. Невероятный консерватизм генов эмбриогенеза оказался полной неожиданностью абсолютно для всех. Прикладной аспект открытия состоял в том, что появилась уверенность в возможности использования знаний о генетике дрозофилы, накопленных в течение десятилетий, для объяснения и изучения работы генома человека. До сих пор ученые знают гораздо больше о генетике дрозофилы, чем человека, поскольку геном мухи гораздо компактнее. При этом всегда были сомнения по поводу того, применимы ли закономерности, выявленные на дрозофилах, к человеку. Теперь мы видим, что базовые генетические механизмы оказались более консервативными, чем это можно было предположить. Появилась возможность сквозь призму генома дрозофилы пролить свет на геном человека.
Поразительное сходство было обнаружено между другими генами, участвующими в управлении развитием эмбриона. Раньше считалось, что голова — это изобретение хордовых, у которых появились специальные гены, контролирующие развитие черепно-мозговой коробки на передней оконечности тела. Но теперь стало известно, что две пары генов мыши, контролирующих развитие мозга — Otx и Emx, — в точности соответствуют генам дрозофилы, которые так же контролируют развитие головы мухи. ген дрозофилы, несправедливо названный геном безглазия, который управляет развитием глаз мухи, оказался идентичным соответствующему гену мыши, которому присвоили имя pax-6. Геномы мыши и человека настолько похожи, что все сказанное выше также применительно к человеку. Муха и человек — это всего лишь вариации проекта построения тела, который был разработан еще у нашего червеобразного общего предка, жившего в кембрийский период. У всех его предков одни и те же гены выполняют определенную работу. Конечно, есть различия, иначе нас нельзя было бы отличить от мух. Но разительные внешние отличия оказались результатом незначительных вариаций основного механизма.