Геном: автобиография вида в 23 главах - Мэтт Ридли 25 стр.


Исключения оказались даже более убедительными, чем само правило. Например, у мухи есть два гена, которые управляют дифференциацией спинной (дорсальной) и брюшной (вентральной) частей тела. Один ген называют декапентаплегальным — т. е. экспрессия этого гена указывает клеткам, что они находятся в дорсальной части тела и им следует развиваться соответствующим образом. Другой ген называют коротким гаструлярным, и он оказывает на клетки противоположное влияние. У лягушек, мышей и, с высокой долей вероятности, у нас с вами, есть точно такие же гены. «Текст» одного гена — BMP4 — напоминает «текст» декапентаплегального гена дрозофилы, а другой ген — chordin — соответствует короткому гаструлярному гену. Но что удивительно, у мышиных генов направленность действия противоположная по сравнению с мушиными аналогами. Ген BMP4 управляет развитием вентральной части тела, а ген chordin — дорсальной. Это говорит о том, что артроподы и хордовые перевернуты с живота на спину по отношению друг к другу. Когда-то у них был общий предок, у которого уже был вентрально-дорсальный диморфизм тела. Одни из его потомков стали ползать на животе, а другие — на спине. Сейчас трудно ответить на вопрос, у кого «правильная» сторона тела. Видимо для нашего далекого предка было безразлично, на какой стороне ползать. Это потом у его потомков появились конечности с той стороны, где они были нужны. Задержимся немного на этом месте, и отдадим должное великому французскому исследователю Этьену Жоффруа Сент-Илеру (Étienne Geoffroy St. Hilaire), который еще в 1822 году предположил данный феномен, исходя из своих наблюдений за развитием эмбрионов, а также по тому факту, что центральный нервный ствол у насекомых находится с брюшной стороны, а у хордовых— со спинной. В течение 175 лет эта гипотеза отвергалась. Ученые полагали, что нервные системы хордовых и насекомых просто возникли и развивались параллельно и независимо друг от друга. Но теперь стало ясно, что Сент-Илер был прав[123].

Сходство между генами развития оказалось настолько поразительным, что ученые смогли поставить эксперименты, которые раньше никто не мог даже вообразить. Оказалось возможным разрушить с помощью целенаправленного мутагенеза один из гомеозисных генов дрозофилы и вставить в яйцеклетку соответствующий ген человека. Из яйцеклетки развилась нормальная муха. Данный экспериментальный метод называется генетическим комплементированием. Нох-тен из генома человека оказался комплементарным гену мухи. Точно так же комплементарными оказались мышиные гены Otx и Emx. Чужие регуляторные гены работали настолько хорошо, что по внешнему виду невозможно было отличить, в каких мушках работали собственные гены и в каких — чужие[124].

Это был триумф гипотезы о цифровой природе генетического кода. Гены— это программные модули, которые можно запустить в любой системе, поскольку в них использован один и тот же программный код и они выполняют одну и ту же работу. Даже через 530 млн лет независимого развития наши «компьютеры» могут распознать и запустить «мушиные программы» и наоборот. Аналогия живого организма с компьютером оказалась довольно удачной. Время кембрийского эволюционного взрыва 540–520 млн лет тому назад было временем экспериментирования с дизайном многоклеточных организмов, точно так же, как 80-е годы прошлого столетия были временем экспериментирования с архитектурой компьютеров. В раннем кембрии, вероятно, возникли первые гомеозисные гены. Счастливые обладатели этих генов стали общими предками для хордовых, насекомых и многих других организмов, населяющих сейчас нашу планету. Нашими родоначальниками были округленные плоские черви (roundish flatworm — гипотетическое промежуточное звено между плоскими и более совершенными кольчатыми червями), копошившиеся в доисторической грязи кембрия. На тот момент, вероятно, они были лишь одной из многочисленных форм жизни, но их потомки унаследовали всю землю. Трудно сказать, были гомеозисные гены лучшим техническим решением или просто хорошо был поставлен маркетинг, и кто в кембрии выступал за Apple, а кто за Microsoft?

Давайте ближе познакомимся с одним из Hox-генов на хромосоме 12. Ген C4 человека является аналогом гомеозисного гена dfdy дрозофилы, и у мухи он контролирует развитие ротовой части головы. «Текст» этого гена у человека подобен соответствующим генам в остальных трех из Hox-кластерах: A4, B4 и D4, — а у мыши этим генам соответствуют свои гены в четырех кластерах: a4, b4, c4 и d4. У эмбрионов мыши эти гены работают в клетках, из которых затем развивается шейный отдел: шейные позвонки и нервная трубка спинного мозга внутри их. Если с помощью направленной мутации разрушить один из этих генов, то один или несколько шейных позвонков окажутся измененными. Изменения в позвонках довольно специфичны. Все шейные позвонки в норме отличаются друг от друга. Измененный позвонок будет выглядеть так же, как предшествующий позвонок. Другими словами, гены Hox4 нужны для того, чтобы сделать последующий позвонок отличным от предыдущего. Если разрушить два гена Hox4, то половина позвонков окажутся измененными, если три — изменения затронут еще большее число позвонков. Получается, что четыре гена оказывают на развитие шейного отдела позвоночника кумулятивный эффект. В направлении от головы к копчику гены поочередно включаются в работу и дорабатывают базовый дизайн позвонка до той формы, которая требуется в данной части организма. Благодаря наличию четырех пар генов организм человека и мыши более надежно контролирует процесс развития, чем единственный Hox-кластер у дрозофилы.

Также стало понятно, почему у позвоночных число генов в Hox-кластере доходит до 13, а у дрозофилы их всего восемь. У позвоночных есть еще хвост — продолжение позвоночника над анальным отверстием— с множеством своих позвонков. У насекомых такого сложно организованного хвоста нет. Дополнительные гены в кластере Hox у человека и мыши, которых нет у дрозофилы, нужны для программирования позвонков хвоста или копчика. В ходе эволюции, когда наши обезьяньи предки лишились хвоста, произошло ингибирование соответствующих генов, которые работают у мыши.

Мы подошли к наиболее интригующему вопросу: почему у всех организмов гены в кластере Hox упорядочены строго определенным образом — первый ген для головы, а последний для хвоста? Окончательного ответа на этот вопрос пока нет, но есть правдоподобные гипотезы. Первый ген в кластере не только включается в переднем отделе тела, но и первым из генов кластера включается в работу. Таким образом, к множеству генов, включаемых первым Hox-геном следует также отнести второй Hox-ген, и так по цепочке. Действительно, развитие эмбрионов всех организмов начинается с головы. Следовательно, гены в кластере Hox расположены в той последовательности, в которой они включаются в работу. Гены как бы передают эстафетную палочку друг другу. Если мы рассмотрим усложнение организма животных в ходе эволюции, то увидим, что эволюция шла в том же направлении: постепенно усложнялись конечности и задняя часть туловища, тогда как голова оставалась головой. Так что в последовательности Hox-генов отображается также эволюция видов, что соответствует известному утверждению Эрнста Геккеля (Ernst Haeckel): «онтогенез повторяет филогенез», т. е. эмбрион развивается в той последовательности, в какой происходило развитие и усложнение предковых форм этого вида[125].

Эрнст Геккель (1834–1919), немецкий зоолог, основоположник биологии индивидуального развития и экологии. Известен также своими расистскими взглядами, вдохновлявшими Гитлера во время написания Mein Kampf.

Онтогенез — развитие отдельной особи; филогенез — происхождение и эволюция вида.

Hox-гены лишь дают отмашку развитию эмбриона, установив для него оси развития от головы к хвосту и от спины к животу. За счет последовательного, растянутого во времени включения генов гомеозисного кластера каждый из них работает в своем сегменте тела. Теперь уже по сегментам каждый Hox-ген запускает каскад регулируемых им генов развития, многие из которых сами являются регуляторами других генов. Благодаря этому сегменты тела развиваются по своему индивидуальному плану и отличаются друг от друга. Так, одни сегменты превращаются в конечности, другие — в крылья. Полиморфизм органов и частей тела достигается не только за счет многообразия регуляторных генов, но и за счет того, что один и тот же сигнал по-разному интерпретируется в разных частях тела. Возьмем, например, уже знакомый нам декапентаплегальный (decapentaplegic) ген дрозофилы. Синтезируемый под его контролем регуляторный белок управляет как развитием лапок мухи, так и развитием крыльев. Этот ген, в свою очередь, запускается белком другого гена, называемого hedgehog (ежик). Работа этого белка состоит в том, что он взаимодействует с другим белком, блокирующим промоторную часть декапентаплегального гена, и заставляет его освободить промотор и разблокировать ген. Ген hedgehog относится к так называемым сегментно-полярным генам, т. е. он работает во всех сегментах тела, но только в их дистальных (краевых) частях. Если в эмбрионе мушки дрозофилы в сегменте, в котором образуются крылья, перенести частицу из края сегмента в среднюю часть, то у мухи вырастут «зеркальные» крылья с двумя сросшимися фронтальными половинками посредине и двумя задними опахалами по краям.

Hox-гены лишь дают отмашку развитию эмбриона, установив для него оси развития от головы к хвосту и от спины к животу. За счет последовательного, растянутого во времени включения генов гомеозисного кластера каждый из них работает в своем сегменте тела. Теперь уже по сегментам каждый Hox-ген запускает каскад регулируемых им генов развития, многие из которых сами являются регуляторами других генов. Благодаря этому сегменты тела развиваются по своему индивидуальному плану и отличаются друг от друга. Так, одни сегменты превращаются в конечности, другие — в крылья. Полиморфизм органов и частей тела достигается не только за счет многообразия регуляторных генов, но и за счет того, что один и тот же сигнал по-разному интерпретируется в разных частях тела. Возьмем, например, уже знакомый нам декапентаплегальный (decapentaplegic) ген дрозофилы. Синтезируемый под его контролем регуляторный белок управляет как развитием лапок мухи, так и развитием крыльев. Этот ген, в свою очередь, запускается белком другого гена, называемого hedgehog (ежик). Работа этого белка состоит в том, что он взаимодействует с другим белком, блокирующим промоторную часть декапентаплегального гена, и заставляет его освободить промотор и разблокировать ген. Ген hedgehog относится к так называемым сегментно-полярным генам, т. е. он работает во всех сегментах тела, но только в их дистальных (краевых) частях. Если в эмбрионе мушки дрозофилы в сегменте, в котором образуются крылья, перенести частицу из края сегмента в среднюю часть, то у мухи вырастут «зеркальные» крылья с двумя сросшимися фронтальными половинками посредине и двумя задними опахалами по краям.

Вас уже не удивит, что у гена hedgehog есть аналоги в геномах как человека, так и птиц. У нас и у куриц есть три похожих гена: sonic hedgehog (Ёж Соник), Indian hedgehog (индийский еж) и desert hedgehog (пустынный еж), выполняющих одну и ту же работу. (Из-за названий генов может возникнуть впечатление, что генетики страдают больным воображением. В генетических каталогах вы найдете гены с именами tiggywinkle (прыгающий моллюск) и целые семейства генов с общим именем warthog (бородавочник, или в данном случае, скорее, «бородавчатая свинья») и groundhog (имя гена можно перевести как «земляная свинья», но так по-английски называются многие животные — от сурка до трубкозуба). Что касается генов-ежиков, то такое название они получили по внешнему виду мушки дрозофилы с дефектным геном hedgehog.) Точно также, как у дрозофилы, назначение гена sonic hedgehog и его партнеров состоит в том, чтобы установить в конечностях оси фронтально-дорсальной асимметрии. У эмбриона сначала формируются симметричные отростки конечностей и только под влиянием генов семейства hedgehog происходит дифференциация конечности на переднюю и заднюю части. На куриных эмбрионах проводили следующий эксперимент. В строго определенное время микроскопический комок эмбриональных клеток смачивали в суспензии белка hedgehog и аккуратно под микроскопом вставляли в среднюю часть почки будущего крыла у 24-часового куриного эмбриона. В результате точно так же, как у дрозофилы, вырастали сдвоенные крылья. Каждое из них представляло собой пару крыльев, сросшихся фронтальной частью с оперением, торчащим вперед и назад от средней линии крыла.

Имя hedgehog (ежик) носит целое семейство генов индивидуального развития. Первый ген этого семейства был обнаружен в 1978 году нобелевскими лауреатами Эриком Вишаусом (Eric Wieschaus) и Кристианой Нюссляйн-Фолхард (Christiane Nüsslein-Volhard). Такое название было предложено, поскольку мутантная мушка дрозофила была покрыта мелкими щетинками, делающими ее похожей на ежа. Все остальные гены hedgehog названы по видовым названиям ежей, за исключением гена sonic hedgehog, названного в честь персонажа серии видеоигр Sonic the Hedgehog.

Таким образом, у птиц и мух ген hedgehog определяет переднюю и заднюю части крыла. У млекопитающих этот ген отвечает за правильное развитие пальцев на конечностях. В каждом эмбрионе человека происходит трансформация беспалой почки в пятипалую конечность. Но точно такая же трансформация произошла примерно 400 млн лет назад с плавниками рыб, вышедших на берег. Этот факт одновременно получил подтверждение как в результате палеонтологических открытий, так и наблюдений за развитием эмбрионов под контролем Hox-генов.

Изучение эволюции конечностей началось в 1988 году с обнаружения в Гренландии окаменелостей акантостеги (Acanthostega). Полурыба-полумлекопитающее, вымершее 360 млн лет назад, поразило ученых строением восьмипалой конечности, напоминающей конечность сухопутных животных. Это был один из вариантов конечностей, которые природа апробировала на древних рыбах, позволив им шагать по мелководью. Постепенно, после анализа многочисленных окаменелостей, стал проясняться путь эволюции от плавника рыбы к пятипалой конечности, которой обладаем мы с вами. Сначала появились изогнутые дугой и торчащие вперед из грудной клетки кости предплечий. Затем из костей запястья образовались направленные назад косточки пальцев. Последовательность эволюционного развития конечностей была открыта после того, как ученые выстроили в ряд найденные окаменелости рыб и первых сухопутных животных. И тут палеонтологи получили экспериментальное подтверждение своей теории от эмбриологов. Оказывается, именно в такой последовательности в конечностях работают гомеозисные гены. Сначала Hox-гены создают градиент экспрессии от вершины к основанию растущей почки конечности, в результате чего в ней появляются и развиваются кости плеча и запястья. Затем в запястье возникает новый градиент экспрессии hedgehog-генов, перпендикулярный первому градиенту, который дает толчок развитию костей пальцев[126].

Изменения именно в гене sonic hedgehog привели к тому, что предки китов и дельфинов лишились задних конечностей (Thewissen J. G. et al. 2006. Developmental basis for hind-limb loss in dolphins and origin of the cetacean bodyplan. PNAS, e-pub ahead of print).

Hox-генами и hedgehog-генами не ограничивается перечень генов развития эмбриона. Множество других генов, определяющих, что и где должно расти, образуют удивительную по надежности самоорганизующуюся систему: объединяющие и разъединяющие гены (pax-genes и gap-genes) и еще множество генов с удивительными англо-немецко-японскими именами, такие как radical fringe (остаточная бахрома), even-skipped (парно-пропущенный), fushi tarazu, hunchback (горбун), Krüppel (калека), giant (гигант), engrailed (зазубренный), knirps (карапуз), windbeutel (флюгер), cactus (кактус), huckebein (хромой), serpent (змея), gurken (огурчик), oskar (оскар) и tailless (бесхвостый). Читая современные статьи по эмбриологии, иногда думаешь, будто взялся за чтение очередной новеллы Толкиена о приключениях хоббитов. Приходится освоить массу новой терминологии, чтобы понять, что к чему. Тем не менее генетика индивидуального развития полностью соответствует основным генетическим законам. Чтобы постичь чудо развития организма из одной клетки, не потребовалась ни современная ядерная физика, ни мудреная теория хаоса, ни квантовая динамика, ни новые генетические концепции. Так же, как и с генетическим кодом, проблема эмбрионального развития, которая представлялась непостижимой загадкой, оказалась вполне объяснимой последовательностью генетических событий. Все начинается с градиента химических веществ, оказывающих влияние на яйцеклетку. Под влиянием химических сигналов активизируются первые регуляторные гены, которые определяют, где у эмбриона перед и где зад. Затем последовательно от головы к хвосту включаются другие регуляторные гены, придающие каждому сегменту тела свою функциональность и специфичность. Следующая волна генов устанавливает фронтально-дорсальную полярность сегментов, и уже локальные регуляторные гены трансформируют клетки в отдельные органы и ткани. Процесс эмбрионального развития оказался довольно простым линейным химико-механическим процессом больше в духе Аристотеля, чем Сократа. (Автор противопоставляет материалистический натурализм Аристотеля идеализму Сократа — примеч. ред.) Из простого химического градиента возникает сложный полиморфизм органов и тканей. Насколько простыми были принципы индивидуального развития, и насколько сложным и многообразным оказался конечный результат. Несмотря на простоту базовых принципов, природа все еще бросает вызов инженерам. До сих пор человеку так и не удалось сконструировать машину, которая собирала бы сама себя из запчастей.

Назад Дальше