Для женщин:
БВ = 16,740 + 4,911 СПВэ – 0,063 СБ + 0,173 СП – 5,512 ln (А).
Как видно, основное значение придается параметрам сердечно-сосудистой системы, которые, как известно, хорошо коррелируют с возрастом, и дыхательной системы, которые в большей степени зависят от тренированности субъекта. Таким образом, «скинуть» несколько лет по данному методу оценки можно с помощью систематических физических нагрузок.
В лаборатории онтогенеза Пермской медицинской академии профессором Л.М. Белозеровой разработана серия подходов к определению биологического возраста под общим названием «онтогенетический метод», основанная на измерении и анализе физической и умственной работоспособности, биоэлектрической активности головного мозга, антропометрии, эхокардиографии, спирографии, анализу крови, психологическому тесту Кеттелла.
Одна из методик Л.М. Белозеровой[140] учитывает физическую силу кисти, рост и массу тела и параметры дыхательной системы. Биологический возраст у женщин (18–99 лет):
БВ=81,6929+0,199M-1,6901ЭГК-0,0092C+0,133ДП-0,6078ДЛ;
у мужчин (18–99 лет):
БВ=82,0902+0,3029M-0,7726ЭГК-0,0097C-0,2332ДП-0,1761ДЛ;
где БВ – биологический возраст (условные годы);
М – масса тела (килограммы);
ЭГК – экскурсии грудной клетки (сантиметры);
С – жизненная емкость легких (миллилитры);
ДП – силы сжатия кисти правой руки (килограммы);
ДЛ – силы сжатия кисти левой руки (килограммы).
Показатель роста определяют с помощью ростомера; массу тела измеряют на медицинских весах, окружности грудной клетки на вдохе, выдохе и паузе фиксируют сантиметровой лентой, экскурсия грудной клетки равна окружности грудной клетки на вдохе минус окружность грудной клетки на выдохе, жизненную емкость легких устанавливают с помощью сухого спирометра, силу сжатия кисти правой и левой рук – кистевым динамометром.
Обычно достаточно точно БВ можно определить только для среднего возраста. Типичная ошибка, характерная для разных методик определения БВ, – систематическое искажение данных в молодом и пожилом возрасте: типично представление более старыми молодых и более молодыми старых лиц. Учет данного артефакта при вычислении биологического возраста осуществляется с помощью так называемого «должного биологического возраста» (ДБВ). Вычисленный БВ сравнивают не с хронологическим возрастом (ХВ) данного человека, а с должным биологическим возрастом (ДБВ), который характеризует популяционный стандарт темпа возрастных изменений. Должный биологический возраст, согласно Л.М. Белозеровой, вычисляют по формулам:
ДБВ (женщин) = 30,9847+0,4122XB;
ДБВ (мужчин) = 20,3629+0,5959XB;
где ДБВ – должный биологический возраст (условные годы);
ХВ – хронологический возраст (годы).
Величина разницы биологического возраста и должного биологического возраста показывает, насколько физиологическое состояние обследуемого отличается от популяционного стандарта.
Наконец, приведу еще один несложный метод оценки биологического возраста, взятый из монографии Г.Л. Апанасенко.
БВ (мужчины) = 44,3+0,68хСОЗ+0,40хАДс-0,22хАДд-0,22хАДп-0,004хЖЕЛ-0,11ЗДвд+0,08хЗДвыд-0,13хСБ;
ДБВ (мужчины) = 0,661хКВ+16,9;
БВ (женщины) = 17,4+0,82хСОЗ-0,005хАДс+0,16хАДд+0,35хАДп-0,004хЖЕЛ+0,04хЗДвд-0,06хЗДвыд-0,11хСБ;
ДБВ (женщины) = 0,629хКВ+15,3;
СОЗ – опросник самооценки здоровья (табл. 9);
АДд – диастолическое АД; АДс – систолическое АД; АДп – пульсовое АД;
ЖЕЛ – жизненная емкость легких в мл;
ЗДвд – задержка дыхания на полном вдохе, сек; ЗДвыд – задержка дыхания на полном выдохе, сек;
СБ – балансировка на левой ноге с закрытыми глазами, руки вдоль тела, сек;
ДБВ – должный биологический возраст;
КВ – календарный возраст.
Таблица 9. Опросник по самооценке здоровья
Как и в предыдущем случае, полученный результат БВ сравнивается не с календарным, а с должным ДБВ.
Несмотря на повсеместное использование, методы, основанные на множественной линейной регрессии, менее точны, чем методы, базирующиеся на математическом методе главных компонент и методе статистических дистанций. Прежде всего это связано с тем, что большинство биомаркеров старения изменяется с возрастом все-таки не линейно, а экспоненциально.
Применение метода главных компонент к комбинации из 43 обычных клинических маркеров у 3000 с лишним пациентов разного возраста позволило А. Кохену из университета Шербрука в Канаде установить интегрированную характеристику скорости старения, заключающуюся в снижении уровня кальция и альбумина в крови, анемии и наличии воспалительных белков. Причем эта связка показателей оказалась довольно стабильной для людей разных этнических групп и пола. Авторы разработали и разместили в общем доступе программу (с использованием комбинации формул Excel[141]), в которую можно просто подставлять значения клинических маркеров и сравнивать свой биологический возраст на каком-либо временном промежутке (например, до и после изменения диеты, режима труда и отдыха, уровня физической активности) или с возрастом других людей, с которыми вы обменяетесь данными. Чем больше полученное расчетное значение PCA1, тем больше биологический возраст и степень одряхления.
В 2013 году М.Е. Левин опубликовал результаты оценки биологического возраста, основанные на данных 3-го национального обследования здоровья и питания в США более 9000 пациентов в возрасте 30–75 лет. По степени корреляции с паспортным (хронологическим) возрастом были отобраны как наиболее значимые 10 биомаркеров старения: С-реактивный белок (СРБ), сывороточный креатинин, гликозилированный гемоглобин (ГГ), систолическое артериальное давление (САД), сывороточный альбумин (СА), общий холестерин (ОХ), оптическая плотность антител к цитомегаловирусу (ЦМВ), щелочная фосфатаза в сыворотке (ЩФ), объем форсированного выдоха (ОФВ) и азот мочевины в сыворотке крови (АМ). Один из способов расчета оценочного биологического возраста (БВО), предложенный М.Е. Левиным, вполне возможно применить самостоятельно, основываясь на данных своих медицинских анализов.
Для мужчин:
БВО = 0,382 + 0,451 (СРБ) + 0,230 (ГГ) – 0,746 (СА) + 0,175 (ЦМВ) + 0,008 (ЩФ) –0,0004 (ОФВ) + 0,014 (САД).
Для женщин:
БВО = –4,10 + 0,229 (СРБ) + 0,220 (ГГ) + 0,005 (ОХ) + 0,008 (ЩФ) – 0,0004 (ОФВ) + 0,034 (АМ) + 0,015 (САД).
Значения БВО можно перевести в биологический возраст в годах, сделав пересчет.
Для мужчин:
БВ = (БВОx14,18) + 47,15.
Для женщин:
БВ = (БВОx13,92) + 47,75.
Применение более сложных современных методов расчета потребует специальных математических навыков и остается за рамками данной книги.
Экспериментальная геронтология не стоит на месте, и простые физиологические биомаркеры сменяются более точными молекулярными и биохимическими анализами, например, оценкой длины теломер. Это позволяет усовершенствовать методы оценки биологического возраста и использовать их не только для старших возрастных групп, но и для гораздо более молодых, у которых еще не наблюдаются хронические возрастзависимые заболевания. Обследование молодых людей (26–38 лет) в Новой Зеландии под руководством Д. Бельски с привлечением 18 различных биомаркеров функции легких, печени и почек, состояния иммунной системы, биохимии крови и длины теломер лейкоцитов показало, что уже в молодости люди могут на много лет опережать свой паспортный возраст. Отмечалось более выраженное снижение IQ, повышался риск инсульта и деменции, физической активности. У лиц с быстрым физиологическим старением была снижена эффективность выполнения когнитивных тестов и тестов на баланс и координацию движений, а по оценкам привлеченных к исследованию незнакомых людей они выглядели старше. Благодаря подобным исследованиям у врачей и пациентов появились инструменты раннего выявления признаков ускоренного старения для их своевременной коррекции. Индивидуализированный подход поможет проводить профилактику хронических заболеваний старости на тех стадиях, когда многие изменения еще обратимы.
Еще один перспективный подход к интегративной оценке скорости старения разработали А. Митницкий и коллеги – так называемый индекс одряхления (frailty index). C этой целью они скомбинировали 40 биомаркеров клеточного старения, воспаления, гематологических и иммунологических анализов для расчета показателя, с высокой точностью предсказывающего вероятность смерти с возрастом. Для проверки предсказания они использовали ретроспективные данные 7-летнего исследования состояния здоровья и смертности людей в возрасте более 85 лет в Ньюкасле. Индекс одряхления успешно применила группа С. Митчелла в исследованиях на мышах. Им удалось показать различия в индексе одряхления между коротко– и долгоживущими линиями мышей, а также замедление старения под действием ограничительной диеты и некоторых фармпрепаратов. Успех применения индекса одряхления в модельных исследованиях вселяет надежду на его быстрое внедрение в медицинскую практику.
Глава 3. Особенности долгожителей
В среднем лишь один человек из 10000 доживает до 100 лет. Очень часто такое долголетие является семейным, то есть присущим родителям, братьям, сестрам и их детям. В то время как среднестатистический человек имеет 25 %-ный вклад наследственности и 75 %-ный вклад образа жизни и факторов окружающей среды в свою продолжительность жизни, долгожители, способные прожить более 100 лет, имеют существенно большую наследственную компоненту – 33 % (женщины) и 48 % (мужчины). Таким образом, достаточно, чтобы один из родителей был долгожителем, чтобы иметь существенный бонус к здоровью и большой шанс дожить до 100 лет.
К. Франчески выделяет три возможных механизма феномена долгожительства у человека:
● у 90–100-летних отсутствуют варианты генов, способствующие развитию возрастзависимых заболеваний;
● у них имеются варианты генов риска заболеваний, но их образ жизни и окружающая среда не способствовала их проявлению;
● 90–100-летние имеют «защитные» варианты генов, противодействующие возникновению возрастных заболеваний.
Существенно меньший вклад факторов среды в долголетие подтвердило американское исследование евреев-ашкенази, согласно которому 100-летние не отличаются от контрольной группы по подверженности основным факторам риска, таким как повышенный индекс массы тела, употребление алкоголя или курение. Еще более удивительно, что менее 20 % долгожителей удается избежать возникновения основных возрастзависимых заболеваний к моменту достижения 100-летнего возраста и 45 % имеют хотя бы одно из этих заболеваний до достижения 65 лет. Тем не менее очевидно, что риск смертности от таких заболеваний у долгожителей существенно снижен или они способны выдерживать большее количество хронических возрастных заболеваний на протяжении многих лет. В США медицинские расходы в течение последних двух лет жизни, приходящиеся на долгожителя свыше 100 лет, в три раза ниже, чем на 70-летнего пожилого человека. Несмотря на присутствие хронических заболеваний, 90 % долгожителей характеризуются отсрочкой нетрудоспособности в среднем до 93 лет, что демонстрирует их более высокие функциональные резервы на фоне возрастзависимых заболеваний. Потомки долгожителей также отличаются меньшей частотой возрастзависимых заболеваний, в частности инсультов (на 83 %), сахарного диабета 2-го типа (на 86 %), болезни Альцгеймера и потери памяти.
По гипотезе демографической селекции Д. Вопела, в той части популяции, которая характеризуется долгожительством, могут быть утрачены аллели[142], ассоциированные с преждевременной смертностью от связанных с возрастом заболеваний, и, напротив, накоплены генетические варианты, связанные с замедлением старения и повышенной стрессоустойчивостью.
Отчасти это так. Известно более 300 генов, которые в разных исследованиях были связаны с долголетием у человека. Например, у всех долгожителей отсутствует «вредный» вариант ε4 гена аполипопротеина E, обладающего антиатеросклеротическим действием. Этот аллель тесно связан с возникновением болезни Альцгеймера, когнитивными нарушениями и возрастзависимой макулярной[143] дегенерацией. Нередко у долгожителей имеются «защитные» варианты гена стрессоустойчивости FOXO3a или генов ферментов репарации ДНК RecQ. Причем гены стрессоустойчивости, ассоциированные с долгожительством у мужчин, часто отличаются от генов долгожительства у женщин. Согласно Дж. Чёрчу из Гарварда, долгожительство человека связано с аллелями таких генов, как LRP5 (отвечает за состояние костей), GHR и GH (канцерогенез), MSTN (состояние мышц), SCN9A (нечувствительность к боли), ABCC11 (запах тела), CCR5 и FUT2 (невосприимчивость к вирусам), PCSK9 и APOC (сердечно-сосудистые заболевания), APP (болезнь Альцгеймера), SLC3 OA8 (сахарный диабет).
Между тем в генетике долголетия человека пока что больше вопросов, чем ответов. В 2014 году, расшифровав геном 17 людей старше 110 лет, генетики не обнаружили каких-либо редких вариаций генов, достоверно отличающих долгожителей от остальной части человечества. Напротив, согласно данным К. Франчески, многие факторы генетического риска серьезных заболеваний присутствуют и у долгожителей. Например, варианты гена p53, предрасполагающие к возникновению рака, обнаруживаются и у совершенно здоровых долгожителей. У одной долгожительницы в возрасте за 110 лет нашли мутацию, которая должна была привести к смертельно опасной патологии правого желудочка сердца, но не привела. В работе Э. Слэгбум 2010 года не обнаружено сколько-нибудь значимых отличий в распределении генетических маркеров (снипов), связанных с рисками метаболического синдрома, сердечно-сосудистых заболеваний и различных видов рака между случаями сверхдолгожительства (как семейными, так и спонтанными) и остальной среднестатистической популяцией. Выполненное под руководством Н. Барзилая исследование показало аналогичную распространенность полиморфизмов возрастных заболеваний (нейродегенеративных, сердечно-сосудистых, опухолевых) у сверхдолгожителей и обычных людей.
Таким образом, несмотря на выявленную высокую долю наследуемости семейного долголетия (до 50 %), мало что известно о том, какие именно аллели действительно ассоциированы с данным признаком. Возможно, все дело в малой величине исследуемых групп – недостаточной статистике, ведь сверхдолгожителей во всем мире не так много, а полногеномные исследования все еще очень дороги. Однако возможны другие объяснения.
П. Себастиани и Т. Пирлс из Бостонского университета выдвинули гипотезу, согласно которой большинство аллелей генов поодиночке оказывают такое слабое воздействие на долголетие, что не проходят высокий порог достоверности, принятый в GWAS-анализе (5*10–8). Однако, если несколько десятков аллелей встречаются в одном генотипе в очень редких комбинациях, они оказывают сильное воздействие, продлевая человеку жизнь до 100 лет и более, даже несмотря на его образ жизни. В рамках NewEngland Centenarian Study этим же авторам удалось выявить 281 снип, ассоциированный со 130 генами, сочетания которых способны были объяснить долгожительство свыше 100 лет. Большинство из этих генов хорошо известны биогеронтологам, поскольку манипуляции с их эволюционными аналогами (ортологами) уже продлевали жизнь у модельных животных. Прежде всего это гены сигнальных путей гормона роста, инсулиноподобного фактора роста-1 и провоспалительного фактора транскрипции NF-kB, играющих важную роль в механизмах старения.
Таким образом, увеличение продолжительности жизни у долгожителей связано не столько со снижением частоты встречаемости в популяции отдельных аллелей, предрасполагающих к конкретным возрастзависимым заболеваниям, сколько с наличием у индивида комбинаций десятков аллелей, позволяющих противостоять вредным влияниям окружающей среды и нездорового образа жизни, замедлять процессы старения и отсрочивать возраст начала развития патологий. Такой неожиданный поворот еще раз наводит на мысль, что старение – это болезнь, а возрастзависимые патологии – это лишь ее проявления.
Еще одно возможное объяснение состоит в том, что измененная активность генов сверхдолгожителей обусловлена отличиями не в строении генов, а в их эпигенетической регуляции.
Исследование рисунка метилирования ДНК 100-летних, выполненное Г. Атцмоном на стволовых CD34+ клетках красного костного мозга, выявило характерные особенности, которые, возможно, и объясняют отличие в активности некоторых генов, наблюдаемое у долгожителей. Ю. Су из колледжа Альберта Эйнштейна обнаружила у 100-летних долгожителей микроРНК miR-142, которая в 18 раз более активна, чем у контрольной популяции. Как оказалось, ее функция состоит в подавлении связанных со старением генов IGF-1-пути. Пониженный уровень IGF-1 в плазме крови и подавление внутриклеточного IGF-1-зависимого сигнального каскада – маркер долголетия. С одной стороны, это существенно снижает риск возникновения опухолевых заболеваний, с другой – способствует саркопении (постепенному уменьшению мышечной массы).
По данным Г. Паолиссо, в отличие от остальных пожилых людей у долгожителей не наблюдается гиперфункция бета-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентность – нарушенный биологический ответ тканей организма на действие инсулина, способствующий развитию сахарного диабета 2-го типа.
У 100-летних людей нет признаков развития аутоиммунных заболеваний, у них существенно ниже спектр антител против собственной ткани щитовидной железы, надпочечников, гипофиза и гипоталамуса, разрушающих эти органы и ткани, по сравнению со среднестатистическими 70-летними пожилыми людьми. В то же время, как показали исследования Дж. Пассарино, у наследственных долгожителей снижена функция щитовидной железы. Гормоны щитовидной железы активизируют метаболизм в тканях тела. Возможно, что некоторое замедление метаболизма в целом способствует замедлению процессов старения.