Необходимыми компонентами процесса кальцификации ГМК служат образование фосфата из ß-глицерофосфата и его захват белком Pit-1 (тип III натрийзависимого котранспортера фосфата, экспрессируемый в ГМК человека). Повышенная концентрация фосфатов стимулирует экспрессию маркеров остеохондрогенной дифференцировки, таких как RUNX2 и OPN. В опытах in vitro кратковременное повышение концентрации кальция сопровождалось увеличением чувствительности ГМК сосудов к фосфатам за счет усиления экспрессии мРНК Pit-1. В результате этого ГМК сосудов приобретали фенотипические признаки остеобластов и хондроцитов, такие как экспрессия фактора транскрипции SOX9 и коллагена II типа, который является белком внеклеточного матрикса хрящевой ткани.
Лечение фосфат-связывающими препаратами может тормозить кальцификацию сосудов; в настоящее время изучается потенциальная роль данной гипотезы в клинической практике.
Катепсины
Катепсин K, который относится к цистеиновым протеазам, играет крайне важную роль в функционировании остеокластов и в деградации белковых компонентов костного матрикса, таких как коллаген I и II типа, эластин и остеонектин. Катепсин K вырабатывается макрофагами, резорбирующими костную ткань, и синовиальными фибробластами. Сывороточная концентрация катепсина K возрастает у пациентов с ревматоидным артритом и коррелирует с рентгенологическими признаками деструкции. В настоящее время изучается возможность использования ингибиторов катепсина K, таких как оданакатиб, в лечении остеопороза.
У мышей катепсин L1 непосредственно участвует в атерогенезе, опосредуя разрушение внутренней эластической мембраны гладкомышечными клетками, миграцию и скопление ГМК в очагах поражения интимы, а также миграцию моноцитов и лейкоцитов периферической крови в очаги поражения. Кроме того, дефицит катепсина L1 тормозит развитие индуцированного диетой атеросклероза. Разрушение катепсина K замедляет прогрессирование атеросклероза и вызывает фиброз бляшек, что приводит к увеличению их стабильности.
Остеопонтин
OPN представляет собой внеклеточный структурный белок, который синтезируется в различных тканях; его синтез стимулируется кальцитриолом (1,25(OH)2D3). Этот белок содержит большое количество остатков аспарагиновой кислоты, которые связывают ионы кальция и гидроксиапатита, препятствуя формированию кристаллов. OPN может также действовать посредством связывания с различными интегриновыми рецепторами, особенно с интегрином ß-3; связывание с этим рецептором приводит к снижению концентрации ионов кальция в цитозоле, что сопровождается активацией остеокластов и вызывает экспрессию карбоангидразы II, которая создает кислую среду, необходимую для резорбции очагов эктопической кальцификации. В опытах на мышах с недостаточностью гена, кодирующего OPN, введение рекомбинантного OPN приводило к восстановлению нарушенной резорбции эктопической кости, которая была имплантирована в мышечную ткань.
OPN является ингибитором кальцификации сосудов. У мышей с недостаточностью MGP в сочетании с недостаточностью гена, кодирующего OPN, наблюдалась более интенсивная кальцификация сосудов по сравнению с мышами, имевшими недостаточность только MGP. OPN в больших количествах экспрессируется в кальцинированных атеросклеротических бляшках у пациентов с сахарным диабетом и хронической почечной недостаточностью, что может быть проявлением компенсаторного механизма, снижающего минерализацию. Концентрация OPN и ОПГ в сыворотке крови повышена у пациентов со стенозом сонных артерий и ИБС и возрастает при увеличении активности заболевания8. OPN непосредственно ингибирует кальцификацию ГМК аорты крупного рогатого скота в клеточной культуре, а также клапанов аорты in vivo.
Паратиреоидный гормон
ПТГ оказывает парадоксальное влияние на процесс ремоделирования костной ткани: хроническое повышение секреции ПТГ приводит к угнетению активности остеобластов и усилению костной резорбции, тогда как периодическое введение ПТГ стимулирует формирование костной ткани89. Эффекты ПТГ обусловлены его связыванием с рецептором PTH1 остеобластов и реализуются посредством различных внутриклеточных сигнальных путей, включая каскады протеинкиназы A (PKA) и митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), а также чувствительных к ПТГ факторов транскрипции, таких как белок, связывающийся с цАМФ-зависимым элементом, AP1 и RUNX2. ПТГ стимулирует выработку MGP в остеобластах посредством сигнальных путей PKA и регулируемых внеклеточным сигналом киназ (ERK)-MAPK; этот эффект опосредован факторами транскрипции семейства Sp и RUNX2.
В сосудах ПТГ активирует каскад PKA, стимулируя кальцификацию независимо от уровня кальция и фосфора. Как первичный, так и вторичный гиперпаратиреоидизм вызывает кальцификацию аортального клапана, которая разрешается одновременно с нормализацией уровня ПТГ. Активация PKA под действием TNF или аналогов циклического АМФ приводит к дифференцировке остеобластов и минерализации сосудистых клеток. Форсколин, который активирует сигнальный путь PKA, воздействуя на аденилатциклазу и выработку цАМФ, вызывает кальцификацию сосудов за счет влияния на белки-переносчики фосфатов и ферменты, приводящие к образованию пирофосфатов. В исследованиях на животных введение форсколина стимулировало экспрессию маркеров дифференцировки остеобластов (OPN, ALP, BSPII и остеокальцин), а также фактора транскрипции RUNX2.
Витамин D
Витамин D участвует в метаболизме кальция, способствуя его всасыванию в кишечнике, тогда как недостаточность витамина D является дополнительным фактором развития остеопороза. Кроме того, в новых исследованиях была показана роль витамина D в патогенезе кальцификации сосудов. В исследованиях на крысах введение высоких доз витамина D приводило к кальцификации сосудов.
В крови экзогенный витамин D переносится с липопротеинами, в отличие от эндогенного витамина D, который, как правило, связывается с белком; таким образом, холестерин ЛПНП может способствовать накоплению экзогенного витамина D в артериальной стенке в высоких концентрациях. Как эндотелиальные клетки, так и ГМК сосудов экспрессируют высокоаффинные рецепторы к биологически активной форме – витамину D3. По-видимому, метаболиты витамина D оказывают разностороннее воздействие на ГМК, включая усиление экспрессии Са-АТФазы, увеличение поступления кальция в клетки, повышение концентрации свободного кальция в цитозоле и изменение тонуса артерий. Существуют доказательства наличия в ГМК сосудов человека ферментной системы 25-гидроксивитамин D3-1α-гидроксилазы, которая может активироваться под влиянием ПТГ и эстрогенов.
Дислипидемия
Дислипидемия является важным фактором риска кальцификации сосудов. У мышей окисленные формы липидов вызывают угнетение дифференцировки остеобластов в тканях сосудов и снижение МПКТ. Окисленный холестерин ЛПНП стимулирует экспрессию M-CSF и TRAP (мощных медиаторов дифференцировки остеокластов) и подавляет терминальную дифференцировку стромальных клеток в остеобласты.
Накопление окисленных липидов в субэндотелиальном пространстве артерий стимулирует кальцификацию сосудов, а во внутрикостных артериях угнетает минерализацию костной ткани.
У женщин в постменопаузе была показана связь повышенной концентрации холестерина ЛПНП и сниженной концентрации холестерина ЛПВП с остеопорозом. По-видимому, статины усиливают минерализацию костной ткани у мышей и у пациентов с остеопорозом, а также снижают риск костных переломов.
Ренин – ангиотензин – альдостероновая система
Хорошо известно, что активация ренин – ангиотензин – альдостероновой системы стимулирует развитие атеросклероза.
В исследовании in vitro было показано, что ангиотензин II вызывает активацию остеокластов, что приводит к развитию остеопороза. В модели сердечной недостаточности у крыс уровень альдостерона был непосредственно связан с возрастанием уровня ПТГ и экскреции кальция; выраженность этих изменений уменьшалась под действием спиронолактона. С другой стороны, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), по всей видимости, снижают риск костных переломов и способствуют увеличению МПКТ.
Выводы
По всей видимости, остеопороз, кальцификация сосудов и сердечно-сосудистые события являются тесно связанными, причем данная связь представляется не зависящей от возраста.
Это парадоксальное явление обусловлено взаимодействием множества патогенетических механизмов.
Необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить выраженность такой связи и установить, является ли остеопороз фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Тем не менее на основании имеющихся данных может быть целесообразной оценка риска сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с остеопорозом.
Клиническая фармакология препаратов для лечения остеопороза
Лекарственные средства, применяемые для лечения и профилактики остеопороза, называемые также антиостеопоретическими препаратами, представляют собой значительную в количественном отношении и весьма разнородную по механизмам действия группу медикаментов, единой классификации которых не существует. Тем не менее общим свойством, позволяющим объединить эти препараты в общую фармакотерапевтическую группу, является их преимущественное влияние на процессы костного ремоделирования, а также тесно связанный с ним гомеостаз кальция.
Рассматривая в целом механизмы действия антиостеопоретических препаратов, можно считать, что все эти препараты являются средствами патогенетической терапии.
Нередко наблюдаемое при их применении уменьшение болевого синдрома, связанное, как полагают, с положительным влиянием на состояние кости, предупреждением микропереломов позвонков и т. п., нельзя рассматривать (за исключением препаратов кальцитонина) как самостоятельное проявление симптоматического обезболивающего действия, присущего наркотическим или ненаркотическим анальгетикам.
Наиболее удобной является «рабочая» классификация, предложенная Европейским фондом остеопороза (1997), а также одобренная и использующаяся Российской ассоциацией по остеопорозу (2006).
Данная классификация выделяет три основных группы лекарственных препаратов, применяемых для лечения ОП, внутри которых выделяются дополнительные подгруппы (табл. 10).
В соответствии с European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis (2008), наибольшее значение имеют только следующие лекарственные препараты (см. табл. 11).
Таблица 10
Рабочая классификация лекарственных препаратов для лечения остеопороза
Таблица 11
Эффективность главных фармокологических интервенций в отношении риска переломов
N/A – не достоверно; а – пост-анализ.
Бисфосфонаты
Бисфосфонаты рассматриваются сегодня в качестве препаратов первой линии в лечении остеопороза.
Ингибирование резорбции кости является основным фармакологическим эффектом бисфосфонатов. Существующие представления об изменении активности остеокластов под влиянием бисфосфонатов состоят в общем виде в следующем: после поступления в организм и связывания с минеральным веществом кости препараты этой группы концентрируются в местах активного ремоделирования, где взаимодействуют с располагающимися над ними зрелыми остеокластами, вызывая снижение образования в этих клетках кислых продуктов, свободнорадикальных молекул, лизосомальных и других ферментов, ПГ, а также повышают проницаемость клеточной мембраны, что имеет следствием снижение резорбирующей активности, уменьшение хемотаксиса остеокластов к местам резорбции, усиление их апоптоза.
Наряду с антирезорбтивной активностью спектр фармакологических свойств бисфосфонатов включает и тормозящее влияние на процессы минерализации как тканей скелета, так и мягких тканей. Особенно хорошо изучены в этом отношении этидронат и клодронат, которые дозах, эквивалентных 5–20 мг фосфора/кг массы тела (внутрь парентерально), вызывают отчетливое торможение кальцификации костей и хрящевой ткани у молодых крыс, а также тканей стенки артерий, почек, кожи, клапанов сердца. Важно отметить, что указанные препараты тормозят не только эктопическую и нормальную минерализацию разных тканей, но и стимулированную, в частности развивающуюся в отдельных случаях при применении высоких доз витамина D3 кальцификацию аорты и артериальных сосудов. При этом наблюдается не только снижение объема минеральных депозитов в сосудистой стенке, но и накопления в ней холестерина, эластина и коллагена. Торможение минерализации бисфосфонаты вызывают, как правило, при значительно меньших дозах и концентрациях, чем при тех, в которых они оказывают антирезорбтивный эффект.
Антирезорбтивная активность отдельных препаратов из группы бисфосфонатов существенно варьирует, что отражают уровни эффективных фармакологических и терапевтических доз. В соответствии с возрастанием антирезорбтивного потенциала лекарственные препараты можно расположить следующим образом: этиндронат – 1; клодронат – 10; алендронат – 100–1000; ибандронат – 1000–10 000; золедронат – 10 000+.
Что касается общих фармакологических свойств бисфосфонатов, их влияния на различные органы и системы организма, то имеющаяся относительно небольшая информация свидетельствует о том, что в эффективных антирезорбтивных дозах эти препараты у лабораторных животных не оказывают заметного действия на ЦНС, уровень артериального давления и частоту сердечных сокращений, функцию дыхания, температуру тела, перистальтику ЖКТ и продукцию соляной кислоты в желудке. В дозах, превышающих антирезорбтивные, они могут повышать экскрецию К+ с мочой, снижать объем выделяемой мочи и соотношение в ней Nа+/К+.
Для лечения остеопороза в РФ используются следующие лекарственны препараты из группы бисфосфонатов: алендронат, золедронат, резиндронат, ибандронат.
Остеонекроз верхней и/или нижней челюстей
Описаны случаи развития остеонекроза верхней и нижней челюсти в основном у онкологических пациентов на фоне противоопухолевого лечения, включающего бисфосфонаты.
Факторами риска развития остеонекроза являются онкологические заболевания, химиотерапия, лучевая терапия, лечение кортикостероидами, недостаточная гигиена ротовой полости, местный инфекционно-воспалительный процесс, включая остеомиелит.
В большинстве описанных случаев больным на фоне лечения бисфосфонатами была произведена экстракция зубов. Причинная взаимосвязь остеонекроза верхней и нижней челюстей с приемом бисфосфонатов остается неясной.
Противопоказания для применения бисфосфонатов
Гиперчувствительность, беременность, период лактации, детский возраст (безопасность и эффективность в настоящее время не определены). C осторожностью: заболевания ЖКТ в фазе обострения (дисфагия, эзофагит, гастрит, дуоденит, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки), стриктура пищевода, ахалазия пищевода, гипокальциемия, дефицит витамина D.
Поскольку бисфосфонаты выводятся через почки, то данная группа имеет ограничения при применении у пациентов с хронической почечной недостаточностью.
Абсолютно противопоказаны при тяжелой ХПН (при КК менее 35 мл/мин увеличивается риск кумуляции препарата).
Алендронат
ФармакокинетикаАбсорбируется в ЖКТ на 25 %. Абсолютная биодоступность для таблеток (10 мг), принятых за 2 ч до еды, – 0,78 % для женщин и 0,59 % – для мужчин. Абсолютная биодоступность при дозе 40 мг у женщин – 0,6 %. При приеме за 30–60 мин до еды биодоступность снижается на 40 % по сравнению с дозой, принятой за 2 ч перед едой. Прием через 2 ч после еды на биодоступность не влияет, прием кофе и апельсинового сока снижает биодоступность на 60 %. Связь с белками плазмы – около 78 %. T1/2 – не более 10 ч. Почечный клиренс – 71 мл/мин, системный – 200 мл/мин. Концентрация в плазме после в/в инфузии снижается на 95 % в течение 6 ч. Выводится почками.
Клиническая фармакологияСуществует как минимум 11 РКИ, посвященных оценке эффективности алендроната. Наиболее крупными из них являются: FOSIT – многоцентровое (34 страны) рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование, включавшее женщин в постменопаузе с остеопорозом, получавших ежедневно в течение 12 мес. 10 мг алендроната, и FIT – многоцентровое (11 центров США) рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование 2027 женщин в постменопаузе, получавших 5 и 10 мг алендроната в течение 3 лет, а также длительное 10-летнее наблюдение пациентов, продолжавщих получать 5 и 10 мг алендроната либо находившихся в группе плацебо.
Алендронат показал высокую эффективность: МПК повысилась во всех областях измерения – от 5,4 % в шейке бедра до 13,7 % в позвоночнике (уровень доказательности А), частота переломов в позвоночнике снизилась на 47 %, в бедре – на 51–56 %, в предплечье на 48 %, прогрессирование деформаций позвонков уменьшалось у 64 % больных (уровень доказательности А).
Имеются бесспорные доказательства влияния длительного ежедневного приема 10 мг алендроната на снижение частоты переломов (уровень доказательности А).
В метананализе, представленном J.A. Kanis, J.E. Brazier, M. Stevenson, N.W. Calvert, M. Lloyd Jones (2002), указано достаточно значимое снижение относительного риска переломов всех локализаций