Тиоацетазон (тибон) – препарат из группы тиосемикарбазонов. Обладает относительно слабой бактериостатической активностью в отношении МБТ и атипичных микобактерий. особенно т. avium. Суточная доза 1,0–2,0 мг/кг, в среднем 0,15 г, делится на 2–3 приема, выпускается в таблетках по 0,05 г. Имеется также растворимый препарат тиоацетазона солютизон (0,1–0,2% раствор). Он применяется для ингаляций, эндотрахеального и эндобронхиального введения. Препарат токсичен. Побочные реакции проявляются в виде диспептических расстройств, нарушений функции почек, печени, изменений в крови (лейкопении, тромбоцитопении и т. п.), аллергических реакций (зудящие дерматозы, сыпь, конъюнктивит и т. д.). В Беларуси тиоацетазон, вероятно, использоваться не будет.
Амоксициллин (клавулановая кислота, амоксиклав) – полусинтетический антибиотик группы пенициллинов III поколения в сочетании с клавулановой кислотой – препарат широкого спектра действия, в том числе на МБТ. Высокие концентрации обнаруживаются в плазме, бронхиальном секрете, плевральной жидкости, ткани легкого. Выпускается в таблетках по 375 мг или 625 мг, во флаконах, содержащих 500 мг амоксициллина и 100 мг или 200 мг клавулановой кислоты. Назначается в основном по 375–625 мг 4 раза в сутки в течение 2–3 месяцев внутривенно медленно в 86 мл воды по 1,2 г через 8 ч (чаше не при туберкулезе). Побочные действия: диспептические явления, аллергические реакции.
Кларитромицин – антибиотик II поколения из группы макролидов. Подавляет синтез белка микробной клетки. Обладает широким спектром действия. Хорошо проникает в ткани, создавая высокие концентрации. Активен в отношении внутриклеточных микроорганизмов. Применяется внутрь по 0,5- 1,0 в сутки (0,25–2 раза или 0,5–2 раза) в течение 3–4 месяцев (по решению консилиума). Побочные действия: тошнота, рвота, умеренное гепатотропное действие, головные боли, бессонница, беспокойство. Выпускается в таблетках по 250 мг или 500 мг.
Кроме перечисленных выше, в настоящее время изучается возможность применения еще некоторых препаратов в качестве резервных при лечении туберкулеза: клофамизин, макролидные антибиотики (в большей степени кларитромицин), амоксициллин с клавулановой кислотой (амоксиклав), новый антибиотик – линезолид и др.
Побочные реакции при химиотерапии можно разделить на несколько видов. Алогические – сыпи, крапивница, зуд кожи, аллергический ринит, лихорадка, отек Квинке (редко), бронхоспазм. эозинофилия; токсические – в отношении различных органов и систем; токсико-аллергические, например, агранулоцитоз; дисбактериозы – могут вызываться туберкулостатическими препаратами, являющимися одновременно антибиотиками широкого спектра действия. Побочные реакции принято также подразделять на устранимые и неустранимые. Проявления побочных эффектов химиотерапии по своей интенсивности различны. Часто это минимально выраженные, стертые симптомы, не препятствующие продолжению химиотерапии. Однако в редких случаях они резко выражены и даже могут угрожать жизни больного. Это обычно токсические и токсикоаллергические реакции. Тяжело могут протекать токсические гепатиты, особенно у лиц с исходно нарушенной функцией печени, изредка развивается синдром токсической почки с почечной недостаточностью, грозными иногда являются поражения системы крови, в частности, агранулоцитозы. Опасность представляет также весьма редко встречающийся анафилактический шок и т. д.?
Общими методами борьбы с побочными реакциями являются: временное снижение дозы препарата; временная отмена препарата; замена препарата на другой из той же группы, например, изониазида на фтивазид, этионамида на протионамид и т. д.; замена препаратом из другой группы; применение противоаллергических средств: антигистаминных (кларитин, фенкарол, тавегил, супрастин и др.), юньция глюконата per os или внутривенно, витамина С в высоких дозах, а также глюкокортикоидов; назначение гепатопротекторов: эссеницале, карсила, внутривенные вливания глюкозы с инсулином и витамином С и др.; назначение комплекса витаминов с учетом антивитаминного действия противотуберкулезных препаратов. Так, изониазид является антагонистом витаминов В6, РР, стрептомицин – пантотеновой кислоты, протионамид (этионамид) – никотиновой кислоты. При токсическом действии на нервную систему применяется глютаминовая кислота. Используются также антиоксиданты. При плохой переносимости можно рекомендовать интермиттирующий прием антибактериальных препаратов, назначение их в разные часы суток, использовать различные пути введения.
Схемы антибактериальной терапии. По рекомендациям ВОЗ, приняты следующие схемы лечения. Прежде всего, курс антибактериальной терапии в настоящее время делится на два этапа (фазы): начальная, или интенсивная, имеет своей целью добиться максимального, в частности, бактерицидного эффекта в отношении активно размножающейся бактериальной популяции, для чего используется полихимиотерапия (45, реже – 3 антибактериальных препарата одновременно). Второй этап фаза продолжения. Ее задачей является воздействие на оставшиеся микобактерии, в основном это медленно размножающиеся и персистирующие МБТ, которые большей частью находятся внутриклеточно, в макрофагах. Начальная или интенсивная фаза осуществляется преимущественно в стационарных условиях. Проводится полихимиотерапия с назначением одновременно 4–5 (реже 3) противотуберкулезных препаратов с различными способами их введения, включая интенсивные, а также методы патогенетической терапии. Фаза продолжения проводится в санаторных (реабилитационных центрах) и (или) амбулаторных условиях с использованием меньшего количества препаратов, чаше интермиттирующим методом. Существуют ориентировочные сроки перехода на фазу продолжения, однако основными критериями здесь должны быть прекращение бактериовыделения и закрытие полости распада, а при их исходном отсутствии – положительная рентгенологическая динамика.
В зависимости от характера туберкулезного процесса и результатов предшествующего лечения, если таковое проводилось, больные делятся на несколько категорий.
1. I категория. Больные с впервые выявленным туберкулезом (новые случаи) при наличии распада и бактериовыделения или без распада, а также с тяжелыми формами внелегочного туберкулеза:
• 2–3 месяца: изониазид – 5–10 мг/кг внутрь или 10% раствор – 5,0 мг парентерально, рифампицин 10 мг/кг внутрь или внутривенно; пиразинамид – 25 мг/кг, стрептомицин – 15 мг/кг (этамбутол 15–20 мг/кг);
• 4 месяца: изониазид – 10 мг/кг, рифампицин – 10 мг/кг, пиразинамид – 25–30 мг/кг (этамбутол – 20–25 мг/кг) ежедневно или 3 раза в неделю. При необходимости лечение продлевается, особенно при продолжающемся бактериовыделении или отсутствии клинической динамики не менее чем на 1 месяц до получения результатов исследования на лекарственную устойчивость МБТ. При выявлении лекарственной устойчивости проводится коррекция химиотерапии с применением не менее двух резервных препаратов. В ряде случаев, при неэффективности указанной схемы лечения, коррекция химиотерапии может быть проведена еще до получения результата посева на ЛУ;
2. II категория. Больные с рецидивами, обострениями, ранее неэффективно лечившиеся с продолжающимся бактериовыделением, а также возобновившие лечение после перерыва. Здесь используется два режима. При сохранении чувствительности МБТ используется режим II а:
• 3–5 месяцев: изониазид 10 мг/кг внутрь или 10% раствор – 5,0 мл парентерально, рифампицин – 10 мг/кг внутрь или внутривенно, пиразинамид – 25 мг/кг, стрептомицин – 15 мг/кг, этамбутал – 20 мг/кг;
• 5–7 месяцев: изониазид. рифампицин. этамбутол.
3. III категория. Ограниченные формы легочного и внелегочного туберкулеза без бактериовыделения и распада:
• 2–3 месяца (начальная фаза, стационар): изониазид – 5- 10 мг/кг (0,45–0,6 г), рифампицин – 10 мг/кг (0,45–0,6 г), пиразинамид 25 мг/кг (1,0–2,0 г) – все препараты внутрь 1 раз в день. Вместо пиразинамида можно использовать стрептомицин – 15 мг/кг (0,75–1,0 г) внутримышечно или этамбутол – 15–20 мг/кг (1,0–1,4 г) внутрь;
• 3–5 месяцев (фаза продолжения): изониазид – 10 мг/кг, рифампицин – 10 мг/кг интермиттируюшим методом 3 раза в неделю или изониазид и этамбутол до 6 месяцев.
В фазе продолжения при успешном результате начальной фазы могут назначаться комбинированные противотуберкулезные препараты с фиксированными дозами, которые содержат в одной таблетке 2 или 3 основных химиопрепарата, что облегчает контроль и соблюдение режима лечения.
Критерием эффективности в начальной (интенсивной) фазе для больных 1–2-й категорий является, как указывалось, прекращение бактериовыделения, подтвержденное бактериоскопическим, а затем бактериологическим методами, закрытие полости распада, подтвержденное томографически. После этого пациент может быть выписан из стационара, лучше в реабилитационный центр на базе туберкулезного санатория или на амбулаторное лечение. Трудоспособность большинства пациентов восстанавливается и они приступают к работе. При недостаточной эффективности интенсивная фаза лечения может быть продолжена на 1–2 месяца. Химиотерапия, согласно режиму II б, проводится при высоком риске развития лекарственной устойчивости МБТ. Это лица, контактировавшие с известными больными с ЛУ, леченные неэффективно по I- III режимам ранее, с большими перерывами в лечении, асоциальные (бомжи, прибывшие из ИТУ), при остропрогрессирующих процессах. В этом случае изониазид, рифампицин и пиразинамид в интенсивной фазе дополняются аминогликозидами (канамицин, амикацин) и фторхинолонами (ломефлоксацин, офлоксацин, левофлоксацин), возможно использование и этамбутола (6 препаратов). Применение только одного резервного препарата нецелесообразно. После получения данных о наличии и характере лекарственной устойчивости МБТ методика химиотерапии при необходимости корригируется. До получения результата исследования на лекрственную устойчивость МБТ с момента взятия материала на посев проходит не менее трех месяцев при применяющихся методах исследования. В этот период целесообразно использовать прогностические критерии возможного наличия лекарственной устойчивости. Отсутствие эффекта после месячного лечения с сохранением бактериовыделения (особенно обильного), наличие рецидива, прогрессирующего течения заболевания позволяют назначать резервные препараты еше до получения результатов исследования на лекарственную устойчивость.
4. IV категория. Больные с хроническими деструктивными формами туберкулеза; в основном, с фиброзно-кавернозным и с хроническим прогрессирующим течением, а также с множественной лекарственной устойчивостью МБТ к противотуберкулезным препаратам при любой клинической форме туберкулеза.
Проводится длительное лечение (6 месяцев и более) в стационаре и до 24 месяцев в амбулаторных и санаторных условиях несколькими противотуберкулезными препаратами с учетом лекарственной устойчивости, целью которого является, главным образом, прекращение бактериовыделения. У этих больных, а также при наличии лекарственной устойчивости МБТ, используются препараты резерва. В настоящее время разработаны основные принципы и методы лечения больных с мультирезистентным туберкулезом. Такой термин используется в клинике. Особенностями течения туберкулезного процесса при множественной лекарственной устойчивости МБТ являются: острое начало с выраженным интоксикационным синдромом и прогрессирующее течение (до 60%); процесс часто (до 80% и более) является распространенным со склонностью к деструкции, при этом негативную роль может играть присоединение вторичной инфекции; микобактерии при наличии множественной лекарственной устойчивости размножаются значительно медленнее, в то же время бактериовыделение часто (до 70%) бывает массивным. Туберкулезный процесс при множественной лекарственной устойчивости протекает с выраженными нарушениями иммунитета и метаболических процессов.
Лечение этого контингента больных туберкулезом и достижение достаточного эффекта является трудной задачей. Необходимо использовать группы препаратов, воздействующих не только на МБТ, но и на иную патогенную микрофлору. К ним относятся в первую очередь фторхинолоновые препараты и аминогликозидные антибиотики. Курс антибактериальной терапии должен быть длительным, не менее 18- 24 месяцев, при продолжительности интенсивной фазы лечения до 6 месяцев и более. В интенсивную фазу используется одновременно 5, иногда 6 антибактериальных препаратов. Лечение до прекращения бактериовыделения целесообразно проводить в стационаре. Это важно как с клинической, так и с эпидемиологической точки зрения – ограничение распространения лекарственно-устойчивых микобактерий. Больных, выделяющих лекарственно-устойчивые МБТ, лучше концентрировать в специализированных отделениях, обеспеченных квалифицированными кадрами, полным набором противотуберкулезных препаратов и средств патогенетической терапии. Необходимо регулярное исследование мокроты на БК и их лекарственную чувствительность. Следует назначать не менее (лучше более) 3 препаратов, к которым сохранилась чувстви-тельность МБТ. При наличии полости распада показано более раннее, чем у больных с чувствительностью МБТ к препаратам, использование искусственного пневмоторакса и хирургического лечения с длительным курсом химиотерапии после операции. В амбулаторных условиях лечение продолжается по назначению фтизиатра с использованием резервных препаратов. Из-за выраженных нарушений иммунорезистентности и метаболических процессов, показано проведение патогенетической терапии, включающей назначение иммуномодуляторов, антиоксидантов, витаминов, средств, стимулирующих репаративные процессы, и т. п.
Помимо традиционных способов введения лекарств применяются методы интенсивной терапии для создания максимальной концентрации антибактериального препарата в зоне поражения. К таковым относятся: введение лекарств внутривенно, внутриартериально, интракавернозно, эндобронхиально, а также через микротрахеостому, ингаляционно, внутрилегочно, лимфотропно.
Эффект химиотерапии обусловлен антибактериальным действием химиотерапевтических препаратов, т. е. зависит от бактериостатической и бактерицидной их активности. Суточная доза может вводиться в один прием, а также (реже) возможно разделение на несколько приемов. Большинство препаратов – изониазид, рифампицин, канамицин, стрептомицин, этамбутол – применяются однократно в течение суток. Это позволяет контролировать прием лекарств со стороны медицинского персонала, а главное, создает гшк концентрации химиопрепаратов в крови. На первых этапах лечения (в интенсивной фазе) препараты вводятся ежедневно, а затем можно переходить на интермиттирующий метод – 3 раза в неделю, изредка – 2 раза в неделю. Этот метод основан на последействии ряда химиопрепаратов, которые оказывают сильное бактериостатическое действие на микобактерии и после их выведения из организма в течение 2 дней и более. Интермиттирующая терапия применяется главным образом в фазе продолжения, преимущественно в амбулаторных условиях, но может использоваться и в стационаре, например при плохой переносимости препаратов. Противорецидивные курсы при клинически излеченном туберкулезе проводятся 2 раза в год по 2- 3 месяца в течение первых 5 лет и далее по показаниям проводятся преимущественно двумя, изредка тремя препаратами из числа основных (изониазид, рифампицин, пиразинамид, этамбутол) ежедневно или 3 раза в неделю. При наличии лекарственной устойчивости МБТ в прошлом целесообразно вносить соответствующие коррекции.
У больных туберкулезом должно применяться только контролируемое лечение, иначе прием препаратов чаще всего будет нерегулярным. В стационаре и санатории он осуществляется только в присутствии медицинского персонала с точным учетом принятых медикаментов. В амбулаторных же условиях существует несколько методов. Во-первых, прием препарата ежедневно или в интермиттирующем режиме в присутствии медицинского персонала, т. е. пациент приходит в медицинское учреждение, где он бесплатно получает суточную дозу препарата. Приходить необходимо 3, иногда 2 раза в неделю. Во-вторых, прием осуществляется самим больным, когда химиопрепараты выданы диспансером на определенный срок, чаще на 10 дней.
В обязанности средних медицинских работников входит осуществление контроля за приемом препаратов. Не только в стационарных условиях, но и амбулаторно медицинские работники выдают лекарство больному, который принимает его в их присутствии. Это можно осуществить в диспансере, в здравпункте, на СВУ и ФАПе, где медработник приходит к больному на дом, если он не посещает медицинское учреждение. В ряде случаев, особенно в деревнях, где нет медицинских учреждений, выдача лекарств может поручаться родственникам пациента (кроме детей). Четко налаженный повседневный контроль за приемом противотуберкулезных препаратов является одним из основных элементов системы DOTS, принятой во многих странах мира.
Этамзилат натрия в виде 12,5% раствора по 2,0 мл внутримышечно или внутривенно 2–3 раза в сутки оказывает гемостатическое действие преимущественно на систему тромбоцитов, стимулируя их образование и выход из костного мозга. С целью снижения давления в бронхиальных артериях применяется внутривенное введение 0,05–0,1% раствора арфонада на физиологическом растворе или 5% глюкозе.
Показано наложение жгутов на конечности с целью уменьшения венозного притока крови, однако сдавление должно быть умеренным, чтобы не нарушить артериальный отток. Уменьшается давление в системе легочной артерии также при внутривенном медленном введении 2,4% раствора эуфимина 5–10 мл в 10–20 мл раствора глюкозы.
Основные методы патогенетической терапии
Шестидесятилетняя эпоха антибактериальной терапии при туберкулезе показала, что ее клинические возможности в последнее время в определенной степени ограничены и несколько снизились в современный период. Принципиальным является положение о ведущей роли состояния макроорганизма в возникновении и развитии туберкулезного процесса, от него же в значительной мере зависит и эффективность лечения. Поэтому возрастает значение средств и методов патогенетического воздействия.
Основной целью применения патогенетических средств является повышение сопротивляемости организма к туберкулезной инфекции, стимуляция процессов рассасывания и регенерации, ликвидация нарушений обмена веществ, вызванных туберкулезным процессом, а также побочным действием химиопрепаратов.
Режим больного, аэротерапия, рациональное питание – важные факторы патогенетического воздействия. Максимальный доступ свежего воздуха в палаты, круглосуточное пребывание на веранде в теплое время года (аэротерапия), купание в море, реке, озере (талассотерапия), закаливающие процедуры с успехом используются в санаторных условиях. В то же время действие прямых солнечных лучей, особенно ультрафиолетовой части их спектра, не рекомендуется, так как возможно обострение процесса. Немаловажное значение имеет лечебная физкультура, которая применяется как общеоздоровительное мероприятие по специальным показаниям и методикам (при плевритах, в послеоперационном периоде и т. п.).