7. Индивидуализация. Учет сопутствующих заболеваний, индивидуальной переносимости препаратов, чувствительности к ним МБТ, возраста больного. Необходимо учитывать социальный фактор, добиваться сотрудничества медицинских работников и пациента. Ряд больных с выраженными нарушениями резистентности и метаболизма нуждается в патогенетической терапии и т. д. В то же время за основу лечения должны приниматься существующие схемы антибактериальной терапии согласно категориям больных (см. ниже).
8. Преемственность. Между стационарным, санаторным и амбулаторным этапами должна четко осуществляться преемственность.
Противотуберкулезные препараты.
Согласно рекомендациям ВОЗ, противотуберкулезные препараты делят на основные и резервные. К основным препаратам относятся: изониазид (фтивазид), рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол\ к резервным – рифабутин (микобутин), протионамид (этионамид), аминогликозидные антибиотики – канамицин, амикацин, капреомицин\ фторхинолоновые препараты – офлоксацин, ломефлоксацин, ципрофлоксацин, левофлоксацин (таваник)\ циклосерин, парааминосалициповая кислота (ПАСК), тибон. В последнее время в протоколы лечения в качестве резервных препаратов ключены также моксифлоксацин, кларитромицин, амоксициллин/клавулановая кислота.
К основным препаратам (препаратам первого ряда) относятся следующие.
Изониазид (И) – это основной препарат группы гидразидов изоникотиновой кислоты (ГИНК). Кроме него в настоящее время иногда применяют фтивазид, в основном – для химиопрофилактики, как и изониазид. Препарат проявляет бактериостатическую и бактерицидную активность в отношении МБТ уже в концентрации 0,015 мкг/мл – минимальная ингибирующая концентрация (МИК). В Республике Беларусь зарегистрирован препарат изофон, являющийся производным ГИНК и метилурацила и обладающий бифункциональным антимикобактериальным и иммуномодулирующим действием. Действие изониазида на МБТ связано с подавлением синтеза ДНК и РНК, нарушением целости клеточной стенки и т. д. Метаболизм в основном осуществляется в печени путем ацетилирования. Существуют быстрые и медленные инактиваторы. Препарат действует как на внеклеточно, так и на внутриклеточно расположенные МБТ, в основном активно размножающиеся. Рекомендуемая доза 5–15 мг/кг, чаще – 0,45–0,6 (10 мг/кг), лучше давать однократно суточную дозу. Применяется внутрь, внутримышечно, внутривенно (10% раствор), внутриплеврально, в трахею и бронхи, можно в ингаляциях. Основное побочное действие оказывает на периферическую (неврит), реже на центральную нервную систему, иногда на печень. Могут быть аллергические реакции. Изониазид является антагонистом витамина В6, поэтому последний применяется для лечения и предупреждения побочных реакций. При наличии лекарственной устойчивости невысокого уровня использование изониазида допускается. Применяется у беременных.
Рифампицин (R) – полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, плохо растворимый в воде. Один из наиболее активных противотуберкулезных препаратов. Он подавляет ДНК-зависимую РНК-полимеразу, тем самым нарушая синтез РНК у микобактерий. Обладает бактерицидным действием в отношении МБТ, располагающихся как вне-, так и внутриклеточно, преимущественно активно размножающихся. В очагах туберкулезного поражения его концентрация может превышать МИК в 100 раз. Способен накапливаться в легочной ткани. Выводится с желчью и частично с мочой, которая окрашивается в красный цвет. Применяется внутрь и внутривенно, при туберкулезе – лучше однократно суточную дозу 0,45–0,6 (8–10 мг/кг). Возможно эндотрахеальное, эндобронхиальное, внутриплевральное введение. Выпускается в капсулах и ампулах по 0,15. Побочное действие главным образом гепатотоксическое, чаще при исходном нарушении функции печени. Изредка воздействует на поджелудочную железу (панкреатит), почки, отмечаются диспептические явления. Описаны аллергические реакции. При беременности эксперты ВОЗ допускают применение рифампицина, многие отечественные авторы считают его противопоказанным, есть мнение о допустимости его приема во II и начале III триместра беременности. Было показано, что в присутствии рифампицина утрачивают свою активность пероральные контрацептивы.
Пиразинамид (Z) – амид пиразинкарбоновой кислоты. Химиотерапевтический препарат узкого спектра действия. Особенностью его является хорошее проникновение в казеозные очаги и активность при кислой реакции среды, которая и наблюдается в зонах казеозного некроза. Пиразинамид действует на МБТ, расположенные как вне-, так и внутриклеточно. Он подавляет жизнедеятельность медленно размножающихся МБТ, поэтому говорят о его стерилизующем действии. Быстро всасывается, проникает из крови во все ткани организма. Выделяется преимущественно с мочой. Применяется перорально в дозе 25–35 мг/кг – в среднем около 1,5 (3 таблетки), лучше однократно. Использование при беременности рекомендуется не всеми авторами. К побочным эффектам относят повышение содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемия) часто в сочетании с артралгиями, нарушение функции печени (реже и в меньшей степени, чем от рифампицина), иногда аллергические реакции, диспепсию. Лекарственная устойчивость МБТ развивается к нему относительно редко.
Этамбутол (Е) – химиотерапевтический препарат, активный в отношении МБТ, вне- и внутриклеточно расположенных, быстро размножающихся, а также некоторых атипичных микобактерий. Действие, в основном, бактериостатическое. Нарушается синтез РНК МБТ.
Применяется внутрь, быстро всасывается в ЖКТ, выделяется почками, концентрация этамбутола в крови выше при его сочетании с изониазидом, чем с другими препаратами. Рекомендуемая дозы 15–25 мг/кг, средняя для взрослых – 1,2 г однократно в сутки. Устойчивость МБТ к нему развивается в основном при монотерапии и назначении низких доз. Главным побочным эффектом является нарушение остроты зрения, цветоощущения, сужение полей зрения, что связано с действием на зрительный нерв. Его не назначают при патологии зрения, исключая близорукость и дальнозоркость. В процессе лечения этамбутолом необходим ежемесячный осмотр окулистом. Редкие осложнения гиперурикемия и обострение подагры, головные боли, преходящие диспепсии.
Стрептомицин (S) – антибиотик относительно широкого спектра действия, однако для лечения неспецифической патологии в настоящее время применяется редко ввиду наличия к нему лекарственной устойчивости. Действует бактериостатически и бактерицидно на МБТ, расположенные внеклеточно, активно размножающиеся. Нарушает синтез белка у бактериальной клетки. Применяется в основном внутримышечно, однократно, в дозе около 15 мг/сут (в среднем 0,75–1,0 г). Может вводиться эндотрахеально, в плевральную полость, эндолюмбально (только хлоркальциевый комплекс стрептомицина). Выводится из организма через почки.
Главными побочными эффектами являются снижение слуха, нарушение равновесия вследствие токсического действия на VIII пару черепно-мозговых нервов. Не комбинируется с аминогликозидами, обладающими аналогичным побочным действием. Реже встречаются аллергические реакции, нефротоксическое действие, нарушение кроветворения. Противопоказан при беременности из-за возможного ототоксического действия на плод.
Резервные препараты (препараты второго ряда).Препараты из группы резерва применяются при наличии лекарственной устойчивости, непереносимости и выраженных побочных реакциях к основным препаратам, неэффективности стандартных схем лечения с использованием основных препаратов.
Рифабутин (Rb, микобутин) – полусинтетический антибиотик. широкого спектра действия, производное рифампицина. Наряду с бактерицидным эффектом в отношении М. tuberculosis, он активен и по отношению к атипичным, а также полирезистентным микобактериям, в том числе и устойчивым к рифампицину (не во всех случаях). Его антимикобактериальная активность выше, чем у рифампицина, у него более высокая способность к внутриклеточному проникновению, чем у рифампицина. Механизм действия близок к таковому у рифампицина – ингибирование РНК микобактерий. Выделяется с мочой, в меньшей степени с калом. Выпускается в капсулах по 0,15 г. Дозировка 0,3–0,45 в сутки внутрь. Рифабутин в целом хорошо переносится. Гепатотропное действие меньше, чем у рифампицина. Возможны побочные эффекты: диспептические проявления; аллергические реакции (лихорадка, сыпь, эозинофилия); лейкопения, тромбоцитопения, артралгии. Рифабутин окрашивает в темно-оранжевый цвет мочу, кал, слюну, мокроту, иногда кожу, а также контактные линзы (необратимо). Отдельные авторы относят его к основным пре-паратам ввиду высокой активности.
Аминогликозидные антибиотики. Гентамицин во фтизиатрии не применяется.
Аминогликозидные антибиотики. Гентамицин во фтизиатрии не применяется.
Канамицин (К) – антибиотик широкого спектра действия. Нарушает синтез белка у микобактерий. Действует бактериостатически на внеклеточно расположенные МБТ, в том числе на устойчивые к стрептомицину и другим основным препаратам. Выводится почками. Применяется в основном внутримышечно 15 мг/кг, в среднем 0,75–1,0, 1 раз в сутки, изредка – внутривенно. Возможно назначение в виде аэрозолей, эндотрахеально (бронхиально), в плевральную полость (0,25% раствор). Канамицин моносульфат назначается также внутрь по 0,5–0,75 г 4 раза в день. Побочные реакции аналогичны стрептомицину: нарушение слуха, головокружения, иногда нефротоксическое действие. Аминогликозиды не сочетаются со стрептомицином, также не применяются при беременности из-за аналогичного действия на плод.
Амикацин (АК) – полусинтетический антибиотик аминогликозидной группы III поколения. Механизм действия на МБТ аналогичен другим аминогликозидам. Его антимикобактериальная активность выше, чем у канамицина. Он обладает более широким спектром действия, чем стрептомицин и канамицин, более устойчив к инактивирующим ферментам бактерий, эффективен при стрептомициноустойчивости. Выделяется из организма с мочой. Вводится внутримышечно и внутривенно капельно в дозе 15–20 мг/кг, в среднем 0,75–1,0 г 1 раз в сутки. Побочные эффекты аналогичны канамицину. Некоторые препараты амикацина (амикин) обладают меньшей нефротоксичностью.
Капреомицин (Сар) – антибиотик из класса аминогликозидов. Более дорогой, чем остальные, однако, по некоторым данным, может использоваться при наличии лекарственной устойчивости к канамицину и амикацину. Выпускается во флаконах, вводится глубоко внутримышечно по 1,0 г в сутки (15- 20 мг/кг). Не рекомендуется в детском возрасте и при беременности. Побочные реакции: отои нефротоксичность, аллергические реакции отмечаются реже. Не назначается при нарушении слуха и функции почек.
Фторхинолоновые препараты (Fg). Фторхинолоны являются синтетическими антибактериальными препаратами широкого спектра действия.
Офлоксацин (О) обладает бактерицидным действием в отношении широкого круга микроорганизмов, в том числе микобактерий туберкулеза. Активен в отношении как вне-, так и внутриклеточно расположенных МБТ, также ряда атипичных микобактерий. Нарушается синтез ДНК микробной клетки. Минимальная ингибирующая концентрация – 2 мкг/мл, в крови достигает 5–6 мкг/мл. Быстро и хорошо проникает в органы и ткани. Устойчивость МБТ к нему развивается медленно. Ко всем фторхинолонам устойчивость МБТ перекрестная. Активен в отношении МБТ, устойчивых к основным противотуберкулезным препаратам. Выводится из организма преимущественно с мочой. Выпускается в таблетках по 200 мг, 400 мг и растворе для инфузий (200 мг в 100 мл). Суточная доза 15 мг/кг, в среднем 800 мг (2 таблетки) 1 или 2 раза в сутки (по 400 мг), в пожилом возрасте – 600 мг. Внутривенно капельно медленно вводится 200 мг 1 раз в сутки. Переносится в основном хорошо. Побочные реакции: фотосенсибилизация, аллергические проявления, диспептические расстройства, изредка – лейкопения, анемия.
Ломефлоксацин (МАХ, LOME) хорошо проникает в органы и ткани. В дыхательных путях создается концентрация значительно выше, чем в плазме. Действие в отношении МБТ аналогично офлоксацину, обладает более высокой способностью накапливаться в макрофагах. Выводится из организма преимущественно с мочой. Выпускается в таблетках по 400 мг. Назна-чается обычно по 400 мг 1 раз в сутки, дозировка – 15 мг/кг. Побочное действие не более 10%. Это фотосенсибилизация, аллергические реакции, проявления со стороны ЖКТ, редко – со стороны ЦНС, кроветворения. При приеме ломефлоксацина и других фторхинолонов рекомендуется употреблять повышенное количество жидкости.
Ципрофлоксацин (Cip) – препарат из группы фторхинолонов. Активность в отношении МБТ и атипичных микобактерий и механизм действия на них в принципе совпадают с другими фторхинолоновыми препаратами. Устойчивость МБТ перекрестная.
Выпускается в таблетках по 250, 500, 750 мг, растворах для инъекций в ампулах по 100 мг, растворах для инфузий во флаконах по 50–100 мл, содержащих 100 и 200 мг препарата. Принимается в дозах 15–25 мг/кг, обычно 750–1000 мг перорально 1–2 раза в сутки или внутривенно капельно. Побочные действия аналогичны таковым для других фторхинолонов, однако несколько более выражены в отношении ЖКТ и печени, ЦНС, органов чувств (слух, зрение).
Левофлоксацин (таваник, Levo) – левовращающий изомер офлоксацина – новый фторхинолоновый препарат. По сравнению с другими фторхинолонами, в первую очередь офлоксацином, более активен в отношении МБТ in vitro и in vivo, действие расценивается как бактерицидное. Обладает меньшей токсичностью, менее выражены побочные реакции при его применении. Выпускается в таблетках по 250 и 500 мг, во флаконах по 500 мг в 100 мл для внутривенного введения. Суточная доза – 500–750 мг 1 раз в сутки, лучше до еды. Активен в отношении атипичных микобактерий. Антимикобактериальный эффект значительно повышается при сочетании с изониазидом и пиразинамидом. Следует отметить его высокий эффект при пневмониях, вызванных атипичными возбудителями (микоплазмы, хламидии). Может использоваться при лечении как лекарственно-устойчивого, так и лекарственно-чувствительного туберкулеза. На современном этапе левофлоксацин (таваник), по-видимому, является препаратом выбора среди фторхинолонов для лечения туберкулеза.
Моксифлоксацин (авелокс) – новый фторхинолоновый препарат. Выпускается в таблетках по 400 мг. Назначается в дозе 400 мг 1 раз в сутки внутрь, длительно. Побочное действие аналогично другим фторхинолоновым препаратам.
В настоящее время изучается эффективность применения при туберкулезе новых фторхинолоновых препаратов – спарфлоксацина.
К тиоамида.м и зон и кот и ново й кислоты относятся следующие препараты.
Протионамид (Pi) является синтетическим противотуберкулезным химиопрепаратом с преимущественно бактериостатическим эффектом. Активен в отношении быстро и медленно размножающихся микобактерий, расположенных как вне-, так и внутриклеточно. Особенностью его является способность про-никновения в полости и инкапсулированные образования, например туберкулемы, а также в спинномозговую жидкость и плевральную полость. Выделяется с мочой и калом. Механизм действия связан с угнетением синтеза белка МБТ. При монотерапии быстро развивается устойчивость. Суточная доза – 10- 15 мг/кг, в среднем 0,75 г в сутки, лучше однократно после еды внутрь, в свечах – 1,0–1,5. Побочные действия: со стороны ЖКТ – тошнота, анорексия, иногда рвота, саливация; гепатотоксичность (до 10%); изредка – нарушения со стороны ЦНС (бессонница, астенизация), аллергические реакции, гинекомастия.
Этионамид – гомолог протионамида: аналогичны действие и дозы, перекрестная устойчивость, однако побочные эффекты более выражены. Может применяться внутривенно на 5% растворе глюкозы или физиологическом растворе, капельно до 500 мл, а также в плевральную полость, эндотрахеально, эндобронхиально.
Циклосерин (Cs) – антибиотик широкого спектра действия. Активен в отношении МБТ человеческого и бычьего видов, в меньшей степени – атипичных микобактерий. Действует преимущественно бактериостатически на МБТ, расположенные как вне-, так и внутриклеточно. Ингибирует биосинтез основы клеточной стенки МБТ. Используется при полирезистентности МБТ. Дозировка 10–20 мг/кг, в среднем 0,5–0,75 в сутки, перорально в 1 или 2 приема. Выделяется преимущественно почками, интермиттируюший прием не показан. Побочные реакции проявляются, главным образом, нервными и психическими нарушениями (головная боль, головокружение, судорожные приступы, вплоть до развития психозов), реже отмечаются носовые кровотечения и кровохарканье. Нередко (до 20–30%) их развитию способствуют алкоголизм, нарушение функций печени и почек. Противопоказан при психических заболеваниях и зависимости от алкоголя, не назначается детям.
Парааминосалициловая кислота – ПАСК (Pas) применяется в виде натриевой, реже – калиевой соли в таблетках, гранулах, стерильном 3% растворе во флаконах. Обладает умеренной антимикобактериальной активностью, на атипичные микобактерии не влияет. Действие бактериостатическое на внеклеточно расположенные МБТ, на внутриклеточно – слабое. Ацетилируется в печени, поэтому замедляется ацетилирование изониазида при совместном применении. Выделяется с мочой. Устойчивость МБТ возникает медленно, тем не менее, монотерапия не допускается. Применяется внутрь 150–200 мг/кг – в среднем 9,0–12,0 г в сутки в 1–2 приема. Внутривенно вводится медленно, 3% раствор по 250–500 мл. При туберкулезных эмпиемах 5–10% раствором ПАСК промывается плевральная полость с последующим введением 20–40 мл. Главным побочным действием является раздражение ЖКТ, отмечаются диспептические расстройства, аллергические гипотиреоидные реакции, изредка – нефротоксические эффекты. ПАСК принимают после еды, запивая молоком или щелочными растворами (минеральной водой).