Лекарственная устойчивость является генетически обусловленной, возникает в результате мутаций и закрепляется в последующих поколениях МБЪМутации могут быть как предшествующими, так и индуцированными. Установлены гены, контролирующие развитие устойчивости к основным противотуберкулезным препаратам. Мутации, возникающие в генах, специфичны для каждого препарата. Механизм развития ЛУ в настоящее время представляется следующим образом. Возникновение спонтанных мутаций приводит к изменениям в составе рибосом, клеточной стенки микобактерий и, в частности, не допускает проникновения препарата в клетку. Спонтанные мутации появляются в среднем с частотой 1 на 108 микобактерий. Индуцированные мутации возникают в результате мутагенного действия ультрафиолетовых лучей, радиоактивности, а также самих противотуберкулезных препаратов, особенна в невысоких концентрациях.
Различные механизмы обмена генетическим материалом характерны также для микобактерий:
1. Трансформация – перенос на чувствительные штаммы из устойчивых, например с помощью плазмиды;
2. трансдукция (чаще) – тип передачи информации в виде части ДНК от одной клетки к другой с помощью фага;
3. конъюгация генетический тип обмена путем непосредственного контакта клеток, может стимулироваться мутагенами;
4. рекомбинация ДНК гены одного типа информации замещаются генами другого типа. Наряду с ЛУ негативно влияет на эффективность химиотерапии способность МБТ переходить под влиянием антибактериальных препаратов в персистирующие формы с очень низким уровнем метаболизма. На них препараты действуют значительно слабее.
Пути заражения
Основным источником и резервуаром туберкулезной инфекции является больной туберкулезом бактериовыделитель. Потенциальные бактериовыделители практически все нелеченные больные активным туберкулезом (опаснее те из них, которые выделяют большое количество МБТ). Однако наиболее опасны для здоровых людей невыявленные и не знающие о своем заболевании бактериовыделители. Считают, что отдельные больные могут выделять за сутки несколько миллиардов микобактерий и до 60 000 капель слюны.
На 2-м месте в качестве источника туберкулезной инфекции находятся больные животные, в основном коровы. Употребление в пищу зараженных молочных продуктов приводит к инфицированию человека.
Наиболее частым путем передачи туберкулезной инфекции является аэрогенный. Может быть несколько вариантов этого пути. При воздушно-капельной инфекции бактериовыделитель при кашле, чихании и разговоре выделяет капельки мокроты, содержащие МБТ, а находящиеся поблизости здоровые люди вдыхают их. При пылевой инфекции осевшие капельки высыхают, поднимаются в воздух с пылью и попадают в дыхательные пути здоровых лиц. При аэрогенном инфицировании как МБТ, так и другими микроорганизмами важную защитную роль играет система мукоцилиарного клиренса реснитчатого эпителия бронхов бронхиальной слизи, движения которых направлены на выведение из дыхательных путей чужеродных объектов. В секрете бронхов имеются и бактерицидные вещества. У здоровых людей альвеолярный воздух очищен от микроорганизмов. Однако при нарушении ее функции (курение, различные заболевания) создаются благоприятные условия для проникновения микобактерий. МБТ неподвижны, дальнейшее их продвижение происходит по лимфатическим путям с током лимфы, межтканевой жидкости.
При алиментарном пути заражения пищевые продукты могут быть инфицированы либо от больного туберкулезом животного, либо от больного человека, контактирующего с продуктами, посудой и т. д. У коров туберкулезный процесс нередко развивается на вымени, поэтому МБТ легко проникают в молоко. Употребление в пишу зараженного МБТ молока, в том числе пастеризованного, но не кипяченого, и молочных продуктов приводит к инфицированию человека. Неоднократное инфицирование пищевых продуктов возможно от больного туберкулезом, работающего на предприятиях, занимающегося производством или продажей пищевых продуктов.
Очень редким является заражение через поврежденную кожу, конъюнктиву глаза, слизистую оболочку миндалин. Редко встречается и внутриутробное заражение, когда МБТ проникают через плаценту, что может привести к развитию врожденного туберкулеза.
Патогенез
Патогенез туберкулеза весьма сложен. При вдыхании с воздухом мелких капель мокроты или частичек пыли МБТ достигают нижних дыхательных путей, откуда могут проникнуть через барьер эпителиальных клеток слизистой оболочки. Одновременно они способны оказывать цитотоксическое действие на клетки альвеол. В то же время при попадании в дыхательные пути они могут быть выведены благодаря системе мукоцилиарного клиренса. Однако при нарушении этой системы создаются условия для дальнейшего проникновения и распространения МБТ. По лимфатическим путям они проникают в регионарные лимфоузлы, затем возможно распространением микобактерий лимфо-, гематогенным путем.
Даже при проникновении МБТ в организм в большинстве случаев инфицирование туберкулезом не приводит к развитию болезни. Первичная реакция макроорганизма может оказаться достаточной для полной элиминации туберкулезной инфекции, исключая возможность инфицирования. Благодаря защитным силам организма не происходит массивного размножения микобактерий. Инфекция может на некоторое время приобретать скрытый характер, не вызывая морфологических изменений в органах и тканях, что называется «латентным микробизмом» (А. И. Каграманов, 1954). Часть микобактерий ингибируется фагоцитами, другие переходят в L-формы и в виде них или типичных форм длительно, иногда в течение всей последующей жизни, персистируют в образовавшихся очагах или лимфоузлах, обеспечивая противотуберкулезный иммунитет и проявляясь только в виде положительных туберкулиновых проб. Если имеется значительное ослабление резистентности организма, особенно в сочетании с массивной и повторяющейся инфекцией, как это бывает, например, при контакте с бактериовыделителями, а также при наличии отягощающих факторов, то создаются условия для интенсивного размножения МБТ, в том числе находящихся внутри макрофагов, которые их фагоцитировали. При этом выделяются токсические продукты и развивается туберкулезный процесс различного характера. При изучении перехода персистирующей инфекции в активный туберкулезный процесс установлено, что в группах повышенного риска это наблюдается в 5% случаев, а при наличии ВИЧ-инфекции и СПИДа существенно увеличивается. В дальнейшем инфекция чаще всего распространяется контактным бронхогенным (в легких), лимфогенным, гематогенным путем. Следует отметить двоякую роль персистирующей туберкулезной инфекции. С одной стороны, она поддерживает в организме состояние иммунитета, с другой может являться источником эндогенной реактивации туберкулеза вследствие реверсии измененных форм МБТ в типичную бактериальную формуи ее размножения. В основе реактиваций лежит прогрессирующее размножение микобактерий и увеличение их популяции.
Возможен и экзогенный путь прогрессирования туберкуле за, связанный с новым заражением, называемым суперинфекцией. Доказано, что в большинстве случаев именно эндогенная реактивация является причиной развития туберкулеза. Однако в условиях неблагоприятного патоморфоза туберкулеза в настоящее время значение суперинфекции возрастает. Туберкулёзный процесс, развивающийся в организме в период первичного инфицирования, называется первичным туберкулезом. Вторичный туберкулез возникает на фоне перенесенного первичного инфицирования или первичного туберкулеза в результате эндогенной реактивации или суперинфекции, а также их сочетания.
Патоморфология
Морфологические изменения при туберкулезе многообразны и зависят от формы, фазы, локализации и распространенности процесса. У каждого больного туберкулезный процесс, как это видно при рентгенологическом исследовании, отражающем морфологию, своеобразен и почти неповторим. Однако имеются общие черты, характерные для туберкулезного заболевания в целом. Этот специфический воспалительный процесс в сочетании с параспецифическими реакциями несет в себе элементы любого воспаления: альтерацию, экссудацию и пролиферацией. Возможно различной их сочетание в зоне туберкулезного процесса в зависимости от массивности и вирулентности инфекции, пути ее распространения и реакции?организма. Характер морфологических изменений зависит от особенностей иммунореактивности, возникающей при воздействии токсических продуктов жизнедеятельности микобактерий на макроорганизм. Вначале в участке воспаления развивается реакция, не имеющая типичных для туберкулеза признаков. В нем в различной степени выражены альтеративные и экссудативные явления, нарушается микроциркуляция. Затем развиваются специфические измения. Типичным морфологическим элементом является развитие туберкулезного бугорка (гранулемы), в центре которого есть участок творожистого (казеозного) некроза, окруженный эпителиоидными клетками с наличием гигантских многоядерных клеток Пирогова-Лангханса, вокруг которых имеется вал из лимфоидных клеток. Казеозный некроз – это плотные некротические массы, напоминающие высохший крошащийся творог после нескольких дней пребывания в холодильнике или на воздухе. Эпителиоидные клетки образуются из мононуклеаров и макрофагов, которые накапливаются в зоне туберкулезного воспаления на начальном этапе воспалительной реакции. Гигантские клетки Пирогова-Лангханса могут образоваться из эпителиоидных клеток при их пролиферации (делении ядра при сохранении плазмы), а также в результате слияния эпителиоидных клеток. Они способны к фагоцитозу и могут содержать МБТ, характеризуются высокой ферментативной активностью. Цитоплазма гигантских клеток содержит большое количество ядер, множество митохондрий, лизосом и других элементов. В зависимости от вирулентности инфекции и резистентности организма в туберкулезном бугорке может преобладать экссудативная, лимфоцитарная, казеозно-некротическая реакция, могут быть типично эпителиоидно-гигантоклеточными. Такая гранулематозная реакция в целом это защитная реакция, ограничивающая распространение МБТ.
Морфологические изменения при туберкулезе многообразны и зависят от формы, фазы, локализации и распространенности процесса. У каждого больного туберкулезный процесс, как это видно при рентгенологическом исследовании, отражающем морфологию, своеобразен и почти неповторим. Однако имеются общие черты, характерные для туберкулезного заболевания в целом. Этот специфический воспалительный процесс в сочетании с параспецифическими реакциями несет в себе элементы любого воспаления: альтерацию, экссудацию и пролиферацией. Возможно различной их сочетание в зоне туберкулезного процесса в зависимости от массивности и вирулентности инфекции, пути ее распространения и реакции?организма. Характер морфологических изменений зависит от особенностей иммунореактивности, возникающей при воздействии токсических продуктов жизнедеятельности микобактерий на макроорганизм. Вначале в участке воспаления развивается реакция, не имеющая типичных для туберкулеза признаков. В нем в различной степени выражены альтеративные и экссудативные явления, нарушается микроциркуляция. Затем развиваются специфические измения. Типичным морфологическим элементом является развитие туберкулезного бугорка (гранулемы), в центре которого есть участок творожистого (казеозного) некроза, окруженный эпителиоидными клетками с наличием гигантских многоядерных клеток Пирогова-Лангханса, вокруг которых имеется вал из лимфоидных клеток. Казеозный некроз – это плотные некротические массы, напоминающие высохший крошащийся творог после нескольких дней пребывания в холодильнике или на воздухе. Эпителиоидные клетки образуются из мононуклеаров и макрофагов, которые накапливаются в зоне туберкулезного воспаления на начальном этапе воспалительной реакции. Гигантские клетки Пирогова-Лангханса могут образоваться из эпителиоидных клеток при их пролиферации (делении ядра при сохранении плазмы), а также в результате слияния эпителиоидных клеток. Они способны к фагоцитозу и могут содержать МБТ, характеризуются высокой ферментативной активностью. Цитоплазма гигантских клеток содержит большое количество ядер, множество митохондрий, лизосом и других элементов. В зависимости от вирулентности инфекции и резистентности организма в туберкулезном бугорке может преобладать экссудативная, лимфоцитарная, казеозно-некротическая реакция, могут быть типично эпителиоидно-гигантоклеточными. Такая гранулематозная реакция в целом это защитная реакция, ограничивающая распространение МБТ.
Участки казеозного некроза обычно окружаются зоной экссудативного воспаления, называемого перифокальным (вокруг некротического фокуса или скопления бугорков) Обычно оно представляет собой ^пропитывание тканей серозным, серозно-фибринозным экссудатом, в котором содержатся клетки лимфоидные, моноцитарные, гистиоцитарные и т. п. Экссудат может изливаться и в полости (плевральную, брюшную, перикарда) при поражении соответствующих оболочек. Тогда развиваются туберкулезный плеврит, перикардит, перитонит, полисерозит. При остром альтеративно-экссудативном процессе преобладают значительные участки творожистого (казеозного) некроза. Развитие обширных зон казеозного некроза характерно для остро прогрессирующих форм туберкулеза и особенно для казеозной пневмонии.
Свежий туберкулезный очаг (при очаговом туберкулезе), а также инфильтрат представляют собой сочетание участка творожистого некроза, перифокального воспаления и наличия туберкулезных гранулем. В казеозные массы проникают лейкоциты, выделяющие ферменты, которые расплавляют казеоз. Эти массы отторгаются, на их месте возникает дефект, который называется каверной в паренхиматозном органе (легкое, почка и др.) или язвой в полом органе (бронх, кишка и др.).
При туберкулезе возможно развитие гематогенной или лимфогенной диссеминации. При этом возникают диффузные васкулиты, очаги с преимущественно продуктивной воспалительной реакцией.
Заживление туберкулезных изменений связано с рассасыванием и пролиферативными процессами: рубцеванием, уплотнением очага, его инкапсулированием, гиалинизацией, в ряде случаев кальцинацией, т. е. обызвествлением. В капсуле, окружающей туберкулезный очаг, могут находиться скопления лимфоцитов. При заживлении в грануляционной ткани обнаруживаются фибробласты, формирующие коллагеновые , волокна. В подобных очагах иногда обнаруживаются измененные формы МБТ, в частности L-формы, что свидетельствует об их значении при возможной реактивации процесса. Полное их рассасывание наблюдается довольно редко. Чаще очаг подвергается фиброзной трансформации (т. е. прорастанию соединительной тканью с образованием рубцов). Перифокальное воспаление при этом рассасывается. Возможно также врастание грануляций в некротические массы, т. е. их организация. Встречается более массивное развитие соединительной ткани в органе, чаще в легком может быть ограниченный фиброз; при сморщивании участков легкого сегментов, долей или всего органа целиком – цирроз; возможен диффузный пневмосклероз с разрастанием соединительной ткани в интерстиции легкого, например после диссеминированного или милиарного туберкулеза. При этом возникает смещение органов средостения, нарушение нормальной архитектоники сосудов, что ведет и к функциональным нарушениям. Все это пролиферативные процессы. Следует помнить, что заживление при туберкулезе происходит медленно.
Под влиянием длительно существующей туберкулезной интоксикации в различных органах и тканях больного развиваются неспецифические дистрофические изменения (в печени, миокарде), а также амилоидоз почек и других органов.
Иммунология
При очень высокой инфицированности (до 70% и выше) заболевает туберкулезом менее 0,1% населения в год. В защите организма от туберкулезной инфекции имеют основное значение неспецифическая резистентность и иммунитет.
Естественная устойчивость человеческого организма к туберкулезной инфекции довольно высока. Она определяется рядом факторов: особенностями химизма и реактивности клеток и тканей; бактерицидно действующими факторами кожи, слизистых, сыворотки крови и, лимфы (система комплемента, лизоцима, пропердина и др.); Способностью к инкапсуляции и отграничению от окружающей ткани возникшего очага, фагоцитозу МБТ, а также ускоренному выведению МБТ через почки, желудок, слизистую бронхов с реснитчатым механизмом и т. п. Непосредственно в органах дыхания существует целая система защиты с целью распознавания и элиминации всех нежелательных элементов во вдыхаемом воздухе, включая микроорганизмы. Это механические барьеры, кашель, лимфоидная ткань, в частности в стенках бронхов, мукоцилиарный клиренс, иммуноглобулиновый барьер, фагоцитарная активность лейкоцитов и макрофагов, интерферон, комплемент, лизоцим и др. У здорового человека альвеолярный воздух должен быть стерильным. При энтеральном заражении может иметь значение всасывающая функция кишечника.
У человека, в отличие от ряда животных (крыса, собака, лошадь и др.), неспецифическая резистентность к туберкулезу относительна. Она может снизиться под влиянием различных факторов: возраста, беременности, лактации, абортов, острых инфекций, сахарного диабета, опухолей, язвенной болезни, хронических неспецифических заболеваний органов дыхания (ХНЗОД), профессиональных болезней (силикоз), ВИЧ-инфекции, а также алкоголизма и наркомании, ухудшения условий труда и быта, пребывания в заключении, социальной дезадаптации, массивного или повторного заражения МБТ, недостаточного питания, особенно при дефиците белка, при лечении глюкокортикоидами, иммуносупрессорами, лучевой терапии, а также ультрафиолетового облучения при длительном пребывании на солнце, ионизирующей радиации и т. п. По имеющимся данным, заболеваемость туберкулезом среди лиц с алкогольной зависимостью в 5–15 раз выше среднего показателя, с ХНЗОД в 45 раз, сахарным диабетом в 3–4 раза, у лиц, находящихся в местах заключения, в 10–15 раз. Определенное значение имеют и экологические факторы. Прямое негативное влияние загрязненной окружающей среды доказано в последнее время. Оно неодинаково в разных регионах. Очевидно, что каждый регион имеет свойственный ему «фтизиоэкологический профиль».
Наряду с неспецифической резистентностью, важнейшее место в защите организма от туберкулеза занимает специфический противотуберкулезный иммунитет. Иммунитет – это специфические средства распознавания и защиты чужеродного фактора (антигена), внутреннего или внешнего. Осуществляется в виде строго определенных форм иммунного ответа. В данном случае он формируется в организме при заражении туберкулезными микобактериями (инфекционный иммунитет) или введении вакцины БЦЖ (вакцинальный иммунитет). Антигеном при этом является МБТ или БЦЖ. Отдельные компоненты микобактерий, например туберкулин, полноценным антигеном не являются.