Генес пишет, что история открытия ПСМ, то есть сахароснижающих препаратов сульфонилмочевины, подробно изложена в работах Лубатье, опубликованных в 1955–1957 гг. во французских медицинских журналах. В настоящее время Интернет открыл доступ к первоисточникам – работам 30-х – 40-х годов прошлого века. Из них следует, что впервые сахаропонижающее действие сульфамидных препаратов, применявшихся в лечении брюшного тифа, отметили еще в 1937 г. аргентинские врачи Челестино Руис и Л. Л. Силва. Они, однако, видели в этом прежде всего побочный эффект, тем более, что один из пациентов с гипогликемией скончался. Увы, порой врачебное мышление опасается нового, видя в нем угрозу больному и карьере, хоть мышление научное и толкает врача к экспериментам и познанию нового. До поры эти эффекты сульфонамидов были забыты. Итак, приступим.
В начале этого очерка уже упоминалось, что в древности пытались лечить диабет всевозможными растительными сахароснижающими снадобьями. Исследования в этой области отнюдь не прекратились после открытия инсулина; наоборот, их осуществляли и в двадцатых, и в тридцатых, и в сороковых годах минувшего столетия со все возрастающей настойчивостью и интенсивностью.
Ученые понимали, что создание перорального препарата – то есть лекарства, которое можно глотать, а не вводить с помощью шприца – явилось бы колоссальным облегчением для больных. С этой целью было изучено множество растений, как европейских, так и экзотических, произрастающих в Африке, Америке, Индии и Китае.
Например, было обследовано более двухсот разновидностей грибов, но лишь один из них – к сожалению, ядовитый – обладал сахароснижающим действием. Подобный эффект был обнаружен также у препарата, выделенного из культуры черного плесневого грибка, не обладающего побочным токсическим действием. Кроме того, ученые исследовали экстракты, получаемые из корней и побегов ячменя, пшеницы, риса, кукурузы, из бобов и бобовых стручков, фасоли, гороха, свеклы, капусты, моркови, сельдерея, редиса, салата, лука, чеснока, листьев черники, клевера, авокадо, топинамбура и так далее.
Все эти экстракты обладают сахароснижающим действием, довольно слабым и связанным с теми или иными причинами. Так, например, опавшие листья авокадо, которыми лечили диабет народные целители в Марокко, содержат плесневые и дрожжевые грибки, которые и оказывают благотворное – но, к сожалению, слишком слабое воздействие.
Несколько более сильный эффект был обнаружен при изучении некоторых китайских и индийских растений (желтокорня, барбариса, ямса, азадирахты индийской), однако полученные из них препараты можно было применять лишь при самой легкой форме диабетического заболевания.
Эти «ботанические» эксперименты были лишь частью упорных поисков, осуществляемых в первой половине XX века. Так, детальному изучению подвергались витамины, и было установлено, что никотиновая кислота и витамины группы В благотворно влияют на течение болезни, однако и это влияние слишком слабое; значит, витамины нельзя рассматривать как самостоятельное и единственное средство лечения диабета.
Кроме того, изучалось влияние серосодержащих веществ (еще в доинсулиновую эру диабет лечили серными ваннами), а также минеральных препаратов (соединений серы, железа, марганца, цинка, кальция и т. д.), уксусной, лимонной и янтарной кислот, АТФ, аспирина и множества других лекарств – даже таких, которые применяются при лечении шизофрении.
Мы хотим особо подчеркнуть масштабность и длительность этих исследований, дабы у вас, читатель, не создавалось впечатления, будто медики и фармакологи о чем-то забыли, что-то упустили – что-то такое, о чем известно «народным лекарям», колдунам и шаманам с Алтая или с берегов Амазонки. Уверяем вас, что это не так. Нет чудесных травок и «персональных тибетских сборов», которые полностью бы излечили диабет, нельзя справиться с ним с помощью иглоукалывания в пятку или в ухо, а также поедания топинамбура и оленьих рогов, в которых якобы обнаружен инсулин. Все проверялось – тщательно, многократно, в разных странах и многих лабораториях, и делали это не самозванные гранд-доктора шаманских наук, а квалифицированные специалисты.
Наиболее серьезные успехи были достигнуты в случае применения так называемых гуанидиновых препаратов, содержавшихся в некоторых известных еще в Средневековье травах, впервые полученных еще до открытия инсулина, в 1918 году, и оказавшихся в опытах японца К. Ватанабе способными снижать уровень глюкозы в крови. Однако эти вещества отрицательно влияют на печень и желудочно-кишечный тракт, так что понадобились многолетние исследования, чтобы создать на их основе бигуанид-производное (1928), впоследствии поступившее в продажу как синталин (1932), который эффективно снижал глюкозу крови, но вызывал при этом потерю аппетита, зачастую – рвоту, а в некоторых случаях желтуху и гепатит.
Впрочем, фармакологи не отчаивались и, спустя еще два-три десятилетия, разработали целую гамму препаратов, получивших название бигуанидов и хорошо нам известных: фенформин, буформин, метформин, хотя из-за своей способности нарушать утилизацию печенью молочной кислоты он даже запрещался в США (1978), а затем одобрялся вновь. Последний препарат с успехом применяется до сих пор, особенно при лечении так называемого «диабета тучных» – диабета 2-го типа, возникшего в связи с ожирением.
Что касается ПСМ, другой группы лекарств, эффективно снижающих сахар крови, то их история, прерванная было из-за неудачи осторожных аргентинских медиков, вновь началась в 1942 году в инфекционной клинике французского города Монпелье. Врач Марсель Ж. Жанбон, испытывая на больных брюшным тифом действие одного из сульфамидных препаратов (2254 RP), заметил, что у его пациентов развивается состояние, напоминающее гипогликемию.
Этот факт был им проверен путем анализа крови, подтвердившего, что уровень глюкозы в ней падает; кроме того он выяснил, что внутривенное введение глюкозы быстро снимает гипогликемические симптомы.
Дальнейшие действия Жанбона весьма любопытны. Фактически он сделал серьезное открытие – возможно, такое, которое обессмертит его имя; но для него, похоже, на первом месте было не тщеславие, не соображения приоритета, а клятва Гиппократа, требующая, чтобы врач действовал с наибольшей пользой для больного.
Жанбон так и поступил; он – не эндокринолог, а потому сообщает о своих наблюдениях более компетентному специалисту Огюсту Лубатье, исследовавшему в то время влияние инсулина на нервную систему. Лубатье переориентирует свою работу на изучение препарата 2254 RP, занимается им до самого конца войны и к 1946 г. выясняет, что данное вещество стимулирует деятельность бета-клеток поджелудочной железы – тех самых, которые ответственны за секрецию инсулина.
Одновременно Лубатье установил, что препарат мало токсичен и не вызывает никаких дегенеративных изменений в поджелудочной железе и прочих органах; при этом особенно подробно изучалась печень.
Потрясающее достижение – тем более, если мы вспомним, где и в какое время велись эти работы!
Справедливости ради надо упомянуть, что и другие специалисты занимались сахароснижающими препаратами сульфамидной группы – особенно много и успешно – немецкие авторы Ханс Франке и Иоахим Фукс, создатели толбутамида, а позже и в других странах: Чен (1946), Савицкий и Мандрыка (1949), Б. А. Усай (1950).
Наконец в 1955 году были опубликованы данные ряда независимых исследователей (в том числе – самого Лубатье) об антидиабетическом действии целой гаммы сульфамидных препаратов, получивших научные названия толбутамид, кар-бутамид, хлорпропамид, но более известных больным как бутамид, букарбан или диаборабет, диабенез или диабеторал.
С этого времени огромное число ученых-теоретиков и практиков-клиницистов начали их всестороннее изучение и применение. Вскоре был получен хлорпропамид – пролонгированный препарат этой группы. Удивительно, но он оказался эффективным не только при сахарном диабете, но и при диабете несахарном!
Вторая революция – если считать первой открытие инсулина – свершилась; наступила новая эра в лечении диабета 2-го типа. Интересно, что совершена и внедрена в практику здравоохранения она была учеными Европы, а в Северной Америке, где соавторы первой революции, в частности компания «Эли Лилли», были весьма заинтересованы в монопольном положении инсулина на фармацевтическом рынке, испытания и внедрение этих средств в здравоохранение задержались, по сравнению с Европой, более, чем на 15 лет.
Препараты, упомянутые выше, сейчас называются ПСМ первого поколения, они устарели, и последние пятнадцать-двадцать лет диабет лечат более эффективными ПСМ второго и третьего поколения – диабетоном, манинилом, амарилом и т. д. В этой связи уместно задать вопрос: почему пероральные средства сравнительно медленно проникают в лечебную практику?
В самом деле, медленно; скажем, инсулин открыли и тут же начали им лечить, а с ПСМ экспериментировали целых тринадцать лет, с 1942 по 1955 годы! Почему?
По той причине, что инсулин применяют при заболевании, грозящем скорой смертью, когда собственные бета-клетки его не вырабатывают, и деваться, собственно, некуда: такой больной за тринадцать лет умрет тринадцать раз, а может быть, и двадцать шесть. В случае же пероральных препаратов и диабета 2-го типа решались (и решаются по сию пору) две задачи: создание эффективного лекарства и изучение его побочного действия.
Напомним, что диабет – пожизненное заболевание, а это означает, что больной принимает таблетки не месяц и не год, а десятилетия. Как же исследовать такое лекарство? Тоже десятилетиями, ибо другого пути тут нет. Например, назначили пятидесятилетнему больному в 1955 г. бутамид, он лечится и неплохо себя чувствует год, два, три… Что с того? Вопрос заключается в том, как он будет себя чувствовать через десять и двадцать лет: не приведут ли малые, но постоянные дозы препарата к сердечно-сосудистым заболеваниям, к поражению печени, к слишком ранней смерти, и будет ли препарат по-прежнему снижать сахар крови или появится нечувствительность к нему.
Именно этими проблемами и занимались ученые в последующие годы, и тут выяснилось много неожиданного.
В 1957–1958 гг. были опубликованы первые статистические данные о применении ПСМ: Киртли (1957 г.) привел сведения более чем о семи тысячах больных, из которых восемь умерли, а Менерт (1958 г.) сообщил о двенадцати смертях из 1030 случаев (эти пациенты лечились в клинике знаменитого американского эндокринолога Джослина). Сообщения вызвали шок, и в результате начались многолетние исследования, цель которых состояла в том, чтобы выяснить – не провоцируют ли ПСМ сердечно-сосудистые болезни?
Увы, известно, что внедрению противодиабетических таблеток определенно мешали конкурирующие фирмы, производящие инсулин, ибо огромное число больных диабетом 2-го типа могло бы отказаться от инсулина и перейти на лечение таблетками, что принесло бы производящим инсулин фирмам колоссальные убытки.
Много тонн бутамида было съедено больными и много бумаги исписано врачами, пока доискались истины: нет, не провоцируют. Те, кто умер, чаще всего не лечили свой диабет, бросали принимать лекарства, не соблюдали диету, так что летальный исход вполне закономерен…
Но попутно выяснилось, что 10 % больных (впрочем, и здоровых тоже) особо чувствительны к сульфамидным препаратам: у большинства из них они вызывают зуд, у некоторых – тошноту, а у очень малого числа – более серьезные нарушения: аллергию, вялость, дерматит и даже желтуху.
Таким образом, был обозначен путь для совершенствования ПСМ: требовалось не только повысить их эффективность, но и избавиться от побочных нежелательных воздействий.
Сегодня кроме бигуанидов, снижающих выработку глюкозы печенью, и сульфонамидов, действие которых основано на блокаде АТФ-зависимых калиевых каналов с целью увеличить выброс инсулина, внедрены сахаропонижающие таблетки принципиально иного действия: глитазоны, усиливающие на генетическом уровне продукцию ферментов, зависящих от инсулина; а также средства, имитирующие эффект естественных стимуляторов продукции инсулина и замедляющие их распад. Вторая революция продолжается.
Третья революция
Несомненно, первая революция в лечении диабета – открытие инсулина, а вторая – создание сахароснижающих препаратов. В чем же заключается третья, и когда она произошла?
Перечислим и оценим достижения двадцатого столетия.
Итак, на рубеже 1921–1922 годов Фредерик Бантинг и Чарльз Бест открыли способ производства инсулина. Эстафета тут же была подхвачена компанией «Лилли» – фармацевтической фирмой, которую основал полковник Эли Лилли в 1876 г. Эта компания действует с потрясающей оперативностью – в конце 1923 г. «Лилли» производит уже сто тысяч единиц инсулина в неделю (доза примерно на 400–500 больных), а в 1925 г. обеспечивает инсулином ни много, ни мало 30 000 пациентов. В следующие три с половиной десятилетия создаются инсулины ленте, ультраленте, семиленте и другие; у «Лилли» появляется множество конкурентов, крупных компаний в разных странах, также выпускающих свиные и говяжьи инсулины. Кстати, ближе всех к инсулину человека оказался свиной инсулин, который отличается от нашего лишь одной аминокислотой.
Здесь было бы уместно почтить двух видных эндокринологов минувшего столетия: уже упоминавшегося выше россиянина Василия Гавриловича Баранова (1900–1988 гг.) и американца Эллиота Проктора Джослина (1869–1962 гг.); они, предвосхищая более поздние открытия в медицине, еще в двадцатых годах указали на исключительно важную роль компенсации диабета, выдвинув основным принципом лечения нормализацию нарушенного обмена веществ. После академика В. Г. Баранова осталась блестящая школа отечественных эндокринологов; ряд его учеников, уже пожилые люди, продолжают лечебную деятельность, один из авторов этой книги также имел честь нередко общаться с В. Г. Барановым.
Джослина в Соединенных Штатах почтили особым образом: научный фонд, который носит его имя, учредил «медаль Джослина» с надписью «Victory» («Победа»), которая выдается больному, прожившему с диабетом 50 и 75 лет.
Дальнейшие исторические факты таковы. В 1953 г. британский биохимик Фредерик Сенгер (1918–2013) исследует структуру инсулина и выясняет точный порядок аминокислот в его молекуле. Разработанный для этого метод Сенгер затем применил к изучению структуры других белков, за что в 1958 г. удостоился Нобелевской премии (крайне редкий случай – в 1980 г. Сенгер получил вторую Нобелевскую премию по химии за исследования строения нуклеиновых кислот).
Развитие методов генной инженерии (рекомбинантной ДНК-технологии) позволило в 1980 г. впервые создать «человеческий» инсулин – хумулин. Вскоре большинство пациентов с диабетом 1-го типа переходит на «человеческие» инсулины – хумулины R, N и L фирмы «Лилли», актрапид и протафан датской компании «Ново Нордиск» и так далее. Наконец в 1994–1995 гг. «Лилли» разрабатывает хумалог, первый инсулин сверхбыстрого действия. Параллельно с совершенствованием инсулинов медики и фармакологи трудятся над таблетированными препаратами, описанными в предыдущем разделе.
С начала семидесятых годов прошлого века начинаются широкомасштабные исследования, цель которых состоит в том, чтобы выяснить, как инсулин и таблетки влияют на человеческий организм, и способен ли больной, поддерживающий сахар крови близким к норме, избежать ранних сосудистых осложнений.
Постепенно складывается понятие о компенсированном диабете и тех способах, которыми следует добиваться компенсации – лекарства, диета, определенный режим питания, физическая активность, регулярные анализы.
В 1979 г. свершилось важное событие в истории лечения диабета: Комитет экспертов ВОЗ по сахарному диабету обобщил все исследования последних лет и принял современную классификацию – ту, которой медики пользуются до сих пор, и где диабетическое заболевание разделено на два основных типа. За десятилетия, прошедшие с того времени, прогресс в лечении диабета не стоял на месте: были созданы не только новые сахароснижающие препараты и человеческие инсулины с высокой степенью очистки, но также целая пищевая диабетическая промышленность, шприцы с тончайшими иглами и шприц-ручки, тест-полоски и глюкометры.