Основным субстратом для действия свободных радикалов являются микроорганизмы, мутировавшие клетки и липиды, в том числе ЛПНП и ЛПОНП.
При определенных условиях перекисное окисление может принять неконтролируемый характер и привести к образованию большого количества модифицированных ЛПНП (особенно если исходно было много нативных ЛПНП). Надо подчеркнуть, что чем выше уровень липидов крови, тем больше перекисных липидных соединений образуется и тем больше вероятность их инфильтрации в сосудистую стенку.
Продукты перекисного окисления липидов подавляют синтез простациклина в эндотелиальных клетках, а простациклин – это физиологический ингибитор тромбоксана и агрегации тромбоцитов (Дильман В. М., 1987). Поэтому в случае сдвига равновесия перекисное окисление – антиоксидантные реакции в сторону перекисного окисления (с избытком перекисных соединений) создается угроза усиленного тромбообразования и других вредных для организма последствий.
Касаясь биохимических сдвигов при атеросклерозе, нельзя не упомянуть об отрицательной роли повышенного содержания в плазме крови гомоцистеина (Ганелина И. Е., 2004; Жлоба А. А., Никитина В. В., 2004). Гомоцистеин – продукт метаболизма незаменимой аминокислоты – метионина. При генетических дефектах в ферментах, участвующих в обмене метионина, а также при недостатке витаминов группы В (В6,В9,В12) гомоцистеин образуется в избыточных количествах. Гипергомоцистеинемия оказывает токсическое влияние на эндотелиальные клетки, усиливает процессы перекисного окисления и приводит к связыванию оксида азота, который продуцирует нормальный эндотелий, не позволяя проявиться его сосудорасширяющему действию и другим защитным эффектам. Под действием гомоцистеина окисление ЛПНП усиливается, образуется большое количество модифицированных липопротеидных частиц.
В регуляции равновесия между перекисным окислением и антиоксидантными процессами определенное участие принимает церулоплазмин (Шевченко О. П. [и др.], 2005). Этот содержащий медь белок может проявляться как прооксидативным, так и антиоксидативным эффектом, что определяется содержанием ионов меди в его молекулах. При достаточно высоком содержании меди в молекулах церулоплазмина он выступает как катализатор так называемого оксидативного стресса, что в конечном итоге способствует прогрессированию атеросклероза.
Измененные ЛПНП (модифицированные за счет перекисного окисления) легко проникают через эндотелий в интиму сосудов, но воспринимаются там уже как инородная субстанция, вызывающая клеточную реакцию с образованием бляшки.
Кроме того, модифицированные ЛПНП могут приобретать свойства аутоантигенов, придавая воспалительной реакции вокруг липидного ядра в интиме характер аутоиммунного процесса (Зубжицкий Ю. Н., Нагорнев В. А., 1972; Климов А. Н., Денисенко А. Д., 1986). Это еще один механизм, который поддерживает перманентность течения атеросклероза.
В свете изложенного тезис Н. Н. Аничкова о патогенезе атеросклероза сейчас надо формулировать точнее: «без модифицированных атерогенных липопротеидов нет атеросклероза».
1.3. Классификация гиперлипидемий (дислипидемий);
критерии нормального липидного состава крови и его генетические детерминанты
В 1965 г. D. Fredrickson & R. Lees предложили различать 5 типов гиперлипидемии (ГЛП): I тип – гиперхиломикронемия – сравнительно редко встречающееся нарушение, при котором плазма крови имеет хилезный характер и напоминает сливки; IIa тип – ГЛП с большим содержанием ЛПНП и высокой гиперхолестеринемией (ГХС); IIb тип – смешанная ГЛП за счет как ГХС (много ЛПНП), так и гипертриглицеридемии (много ЛПОНП); III тип – редко встречающаяся ГЛП с очень высокими уровнями ХС, ТГ и особенных липопротеидов, которые обладают свойствами и ЛПНП, и ЛПОНП; IV тип – ГЛП с высоким содержанием ЛПОНП, при котором уровень триглицеридов (ТГ) превышает 3,0 ммоль/л; V тип – ГЛП, похожий на I тип, с высоким уровнем ХС и очень высокой концентрацией ТГ, что часто сопровождается нарушением толерантности к углеводам (этот тип, как I и III, встречается довольно редко).
Популяционные обследования населения 1970 – 1980-х гг. выявили еще один атерогенный тип нарушения липидного состава крови – дислипидемию (ДЛП), при которой нет ГЛП, но имеется снижение концентрации антиатерогенной фракции – ЛПВП, или по старой номенклатуре – гипоальфалипопротеидемия (Липовецкий Б. М., 2000).
Еще не так давно считалось, что атеросклероз главным образом развивается при IIa, IIb или III типах ГЛП. Сейчас есть основания полагать, что любой тип атерогенной ДЛП – сильный фактор риска атеросклероза. И хиломикроны, и ЛПОНП в кровяном русле расщепляются, образуя при этом так называемые промежуточные липидные соединения – ремнанты. В процессе этих преобразований продуцируются и ЛПНП – наиболее атерогенные частицы, легко подвергающиеся модификации и способные инфильтрироваться под интиму сосудов эластического типа.
Нельзя не упомянуть еще одну атерогенную фракцию липопротеидов — липопротеиды (а). Они содержат в своем составе не только ключевой белок ЛПНП – апоВ-100, но и особый протеин – апо(а), гомологичный плазминогену. Этот белок обладает прокоагулянтным эффектом и способен инициировать рост атеросклеротических бляшек (Loscalzo J. [et al.], 1990; Seed M. [et al.], 1990). Данный вид липопротеидов обнаруживается в плазме крови не у всех; у здоровых людей он может содержаться в плазме крови в очень небольших количествах (до 10 – 25 мг/дл). В случаях, когда содержание липопротеидов (а) превышает 30 мг/дл, особенно в сочетании с высоким уровнем ХС ЛПНП (более 175 мг/дл), можно с уверенностью предполагать прогрессирующий атеросклероз.
Приводим ориентиры нормального липидного состава крови, к которому надо стремиться при лечении больных атеросклерозом любой сосудистой локализации. Целевым уровнем общего ХС крови можно считать его содержание до 180 – 200 мг/дл (4,5 – 5,0 ммоль/л), ТГ – до 130 – 140 мг/дл (1,5 ммоль/л), ХС ЛПНП – до 90 – 100 мг/дл (2,5 ммоль/л), для ХС ЛПВП у мужчин этот уровень должен быть не ниже 42 мг/дл (1,07 ммоль/л), если общий ХС не превышает 220 мг/дл. У здоровых женщин содержание ХС ЛПВП выше, так что нижний предел нормы у женщин должен быть не менее 1,3 ммоль/л.
Предложен также расчет коэффициента атерогенности, который отражает соотношения между атерогенными и антиатерогенными фракциями ЛП. В России наибольшее распространение получил расчет холестеринового коэффициента атерогенности (КА) по А. Н. Климову (1987); КА указывает, как соотносятся атерогенные фракции плазмы крови (ХС ЛПНП + ХС ЛПОНП + ХС ЛППП) с антиатерогенной фракцией (ХС ЛПВП). Этот коэффициент может быть представлен и рассчитан как дробь, при этом в числитель помещается разность между общим ХС и ХС ЛПВП, в знаменатель – значение ХС ЛПВП. При коэффициенте атерогенности до 3,0 – 3,5 ед. ситуация с липидным составом крови может оцениваться как удовлетворительная, хотя уровень ХС ЛПНП все же имеет самостоятельное значение. КА выше 3,5 ед. указывает на явно выраженный атерогенный сдвиг.
В отсутствие поражения органов-мишеней и других факторов риска (АГ, курение и пр.) возможен более мягкий подход к липидным ориентирам нормы. При наличии ИБС, цереброваскулярного заболевания и других сосудистых поражений, а также при сахарном диабете, АГ и некоторых других факторах риска или патологических состояниях подход к определению нормы липидных ориентиров должен быть более жестким.
Липидный обмен, как и многое другое в организме, генетически детерминирован. Успехи молекулярной генетики позволили идентифицировать целый ряд генов, контролирующих обмен ХС и других липидов. J. Goldstein и M. Brown (1975), D. Russel [et al.] (1983) в своих блестящих работах выяснили некоторые важные механизмы регуляции ХС-обмена. Из 19-й хромосомы был выделен ген, кодирующий синтез и функцию рецепторов ЛПНП. При семейной форме ГХС были выявлены различные варианты мутантных аллелей гена рецептора ЛПНП, нарушающие механизм захвата ЛПНП печеночными и другими соматическими клетками (Hobbs H. [et al.], 1990). Вследствие этих нарушений возникает ГХС и рано развивается атеросклероз.
Описаны также мутации генов, контролирующих синтез ключевых белков некоторых липопротеидов – апоВ-100 (в хромосоме 2) и апоС (в хромосоме 11), что нарушает структуру этих белков и также приводит к блокаде захвата ЛПНП, хотя сами клеточные рецепторы ЛПНП при этом не изменены (Кучинский А. И., Исаков В. А., 1992; Мандельштам М. Ю. [и др.], 1995).
Таким образом, результатом этих мутаций тоже является генетически детерминированная ГХС.
Семейные ГХС обычно передаются сыновьям и дочерям от одного из родителей, т. е. носят характер гетерозиготных (их частота – 1:500). Гораздо реже семейная ГХС наследуется от обоих родителей, т. е. носит характер гомозиготной (частота – 1:1000000). Гомозиготные ГХС протекают очень тяжело, так как уровень ХС крови в этих случаях достигает 800 – 1000 мг/дл (20 – 25 ммоль/л) и атеросклероз может бурно развиваться с самого детства. Гетерозиготные ГХС сопровождаются менее высоким уровнем ХС крови 350 – 400 мг/дл (9 – 10 ммоль/л), так что клинические проявления атеросклероза в этих случаях обычно начинаются с 30 – 35 лет, иногда и позднее (у женщин эти проявления возникают после 45 лет). При семейных формах ГХС у таких лиц уже с юношеского возраста можно уловить характерные метки: липоидные дуги роговицы, ксантелазмы, сухожильные ксантомы в области пястно-фаланговых сочленений, ахилловых сухожилий, на локтях.
Как упоминалось, семейная ГХС обычно связана с наследованием одного мутантного гена (разновидности этой мутации многочисленны), регулирующего структуру и функцию рецепторов ЛПНП. Поэтому данное заболевание определяют как моногенное и аутосомно-доминантное, т. е. один мутантный ген передается примерно половине потомков и обязательно проявляется на протяжении дальнейшей жизни высоким уровнем ХС, что может привести к осложнениям из-за атеросклеротического поражения со стороны тех или иных сосудистых областей.
Регуляция липидного метаболизма в организме осуществляется, безусловно, целым рядом генов, при этом одни гены в силу своих особенностей могут усугубить нарушения липидного обмена (зависящие от главной мутации), другие гены (бывают мутации с благоприятной для организма экспрессией) способны ослабить эти нарушения (Sing C., Moll P., 1990).
Полигенные ДЛП распространены гораздо больше, чем моногенные формы ДЛП; они связаны с особенностями структуры нескольких или многих генов, участвующих в регуляции липидного обмена, однако полная идентификация таких генетических нарушений на молекулярном уровне методически очень сложна.
Выраженность нарушений липидного метаболизма, особенно при полигенных ДЛП, кроме генетического профиля, определяется и другими факторами, с которыми сталкивается организм в течение жизни. Это особенности питания, наличие бытовых и профессиональных вредностей, сопутствующих заболеваний. Таким образом, при одном и том же генетическом дефекте клинические проявления могут иметь разную степень выраженности.
В определенных случаях – при вторичных ГЛП или ДЛП – нарушения липидного состава крови не связаны с особенностями генетики, а зависят от тех или иных заболеваний, которыми страдает больной (гипотиреоз, сахарный диабет, хронический нефрозо-нефрит, билиарный цирроз печени и др.).
1.4. Роль эндотелия в генезе атеросклероза
До 1970 – 1980 гг. эндотелий рассматривался только как слой клеток, образующий внутреннюю оболочку сосудов. Затем стало понятно, что здоровый эндотелий обладает противосвертывающими свойствами, обеспечивает нормальную циркуляцию крови, препятствует тромбообразованию (Соколов Е. И., 1987; Атеросклероз коронарных артерий и ИБС, 2004). Постепенно представления об эндотелии расширились, все большее значение стали придавать функциональному состоянию клеток, выстилающих внутренний слой сосудов, их способности продуцировать биологически активные субстанции: простациклин, оксид азота (NO), от которых зависит способность к вазодилатации. Если под влиянием каких-то причин (ГЛП, АГ) наступает дисфункция эндотелия, способность сосудов адекватно реагировать на сосудорасширяющие импульсы значительно ослабевает, ухудшается текучесть крови, нарушаются диффузия кислорода, микроциркуляция, в том числе кровоснабжение самой сосудистой стенки через систему vasa vasorum (Селезнев С. А. [и др.], 1985; Иванов С. Н., Липовецкий Б. М., 1990). Это уменьшает устойчивость эндотелия к повреждающим факторам, в том числе предрасполагает к инфильтрации в сосудистую стенку холестеринсодержащих соединений. С участием гладкомышечных клеток субэндотелия и других привлеченных клеточных элементов постепенно формируется атеросклеротическая бляшка, в избытке вырабатываются цитокины, факторы роста и другие медиаторы, определяющие характер и особенности локального воспаления.
1.5. Роль динамического равновесия между свертывающей системой крови и ее антикоагулянтными свойствами
В поддержании физиологической гемоциркуляции большая роль принадлежит равновесию между свертывающей и антисвертывающей системой крови. Активация свертываемости крови во многом зависит от эндотелия. Как только целостность внутренней оболочки сосуда нарушается или она повреждается (при эрозии бляшки или ее изъязвлении), моментально начинается адгезия тромбоцитов и их агрегация, в процессе которых пластинки деформируются. Конформация кровяных пластинок заставляет их продуцировать биологически активные вещества: тромбоксан, серотонин, адреналин. Наступает каскад коагуляции, в процессе которого надо подчеркнуть два ключевых звена: превращение протромбина в тромбин и фибриногена в фибрин. Если каскад этих реакций доходит до конца, он завершается образованием тромба. Однако на многих этапах этого процесса тромбообразования возможно противодействие антикоагулянтной системы. Ключевыми участниками этой системы являются эндотелий, способный к антиагрегационной активности, ингибитор сериновых протеаз – антитромбин III, и фибринолитическая активность крови (за счет плазмина, урокиназы).
Динамический баланс между прокоагулянтной активностью и противосвертывающей системой крови способен оградить человека от целого ряда угрожающих жизни осложнений.
1.6. Состояние атеросклеротических бляшек и их влияние на течение атеросклероза
За последние 10 лет патологи внедрили новую характеристику атеросклеротических бляшек, подразделив их на стабильные (относительно спокойные) и нестабильные (опасные). Уже указывалось, что вслед за образованием в интиме холестеринового или липидного ядра развивается своеобразное асептическое воспаление, приводящее к формированию соединительнотканной капсулы. «Судьба» бляшки может сложиться по-разному. Одни бляшки надолго остаются плоскими, фиброзными, мало влияют на кровоток; другие быстро растут, занимают большую площадь, приобретают многослойность, объем, вдаются в просвет сосуда, нарушают его проходимость. Их поведение будет зависеть от интенсивности новой волны инфильтрации модифицированных ЛПНП в бляшку, от темпа пролиферации гладкомышечных клеток, миграции к этому очагу моноцитов, от прочности капсулы. Эта прочность, в частности, зависит от активности протеаз, которые выделяются моноцитами (и могут ее нарушить), и от величины липидного ядра. Чем больше ядро бляшки, чем менее прочна капсула, тем больше шансов для ее изъязвления, тем бляшка менее стабильна. Нестабильность бляшки чревата ее разрушением и попаданием ее содержимого в кровоток, эмболией, регионарным сосудистым спазмом, пристеночным или окклюзионным тромбозом (Грацианский Н. А., 1989, 1997).
В последние годы биохимики разработали методы определения высокочувствительного С-реактивного белка в плазме крови и фосфолипазы А2 [А.И.Каминный и др., 2012]. Эти показатели отражают активность воспалительного процесса в атеросклеротических бляшках, так что их высокая активность может служить предиктором неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в недалеком будущем. В связи с этим особое значение надо придавать биохимическому определению этих ферментов в плазме крови в каждодневной практике у больных с ИБС и с другими локализациями атеросклероза.