Обратим внимание на то, что в обоих рассмотренных случаях (стволовая клетка и локомоторный генератор) ниша не формирует выходного продукта, она лишь выбирает его из предсуществующего ассортимента. Это небольшое «лишь» является вызовом той науке о мозге, которая привыкла связывать формирование выходного продукта с преобразованием входного сигнала.
Ассортимент, естественно, меняется во времени. Стволовая клетка слегка продвинулась в развитии, и у нее возник новый ассортимент возможностей. Головастик превращается в лягушку, студент учит китайский язык – меняются наборы паттернов. Существенно понимать, что ниша выбирает из продуктов, вырабатываемых эндогенно, согласно правилам, которые внутренне присущи биологическому объекту. Нейроэтологам хорошо известно, что нервный субстрат, который отключен от сенсорных входов (например, изолированный фрагмент мозга), способен формировать полноценный выходной продукт – хотя бы тот же локомоторный ритм. Как достигается адаптивность эндогенных выходных программ? Как появляются новые программы?
Ответ на первый вопрос в общей форме понятен, но нуждается в нейрофизиологической расшифровке: трансмиттеры сенсорных входов (синаптические и несинаптические) входят в состав ниши и учитываются при выборе. Благодаря этому выбор приобретает адаптивный характер – отвечает «to the needs of organism». Это адаптация на грубом уровне – alternative choice selection. Возможна и тонкая регуляция выбранного аллюра (чаще – реже, сильнее – слабее), здесь работают другие, более знакомые механизмы зависимости от афферентации.
Сложнее представить, как на основе управляемого нишей ограниченного репертуара локальных мультитрансмиттерных ансамблей могут формироваться более сложные решения. Мы предполагаем, что в этом случае из тех же конструктивных элементов собираются новые ансамбли и ансамбли ансамблей, генерирующие новые эндогенные программы.
Чтобы теоретически проверить такую возможность, мы планируем использовать уже частично разработанную новую математическую модель [4, 1], способную порождать и объяснять эффекты, происходящие в биологических генераторах. Модель имитирует качественные (грубый уровень) и количественные (тонкий уровень) изменения спонтанно генерируемого ритма, которые происходят при изменении стационарного состава мультитрансмиттерного окружения (ниши). Кроме того, при изменении ниши в модели реализуется возможность сборки новых ансамблей или генерации новых ритмов существующими ансамблями. Эти структурные и функциональные модификации ограничены лишь индивидуальными свойствами нейронов, образующих новые связи и новые ритмы. То есть репертуар возможных ритмов для некоторого множества нейронов не произволен, но при этом достаточно широк. Таким образом, в модели реализуется не только способность к адаптации, но и способность к обучению.
Предложенная модель сильно отличается как от искусcтвенных нейронных сетей, состоящих из формальных нейронов Маккаллока – Питтса [12], так и от моделей взаимодействия биологических нейронов, строящихся в виде систем дифференциальных уравнений [8, 15]. Наша модель для описания ритмической активности ансамбля является дискретной – это делает ее гораздо более интерпретируемой, чем непрерывные модели, и гораздо менее вычислительно сложной, а значит, легко масштабируемой. С другой стороны, нейроны в модели намного сложнее, а их взаимодействия разнообразнее, чем в стандартных искусственных нейронных сетях. Они имеют два важных отличия: (i) трансмиттер-специфичность и (ii) наличие того или иного типа эндогенной активности. На каждом такте дискретного времени нейроны взаимодействуют, выбрасывая трансмиттеры в общее внеклеточное пространство (ВКП) и затем принимая их из ВКП. Каждый нейрон имеет полный доступ к ВКП и реагирует на все трансмиттеры, рецепторы к которым у него есть. Суммарное воздействие, пришедшее на рецепторы, наряду с эндогенной составляющей, определяет активность нейрона на данном такте. Добавляя в состав ВКП те или иные трансмиттеры и изменяя их пропорции, можно моделировать механизмы адаптивности эндогенных актов на обоих описанных выше уровнях – грубом и тонком (создание новых ритмов и изменение параметров существующих), а также механизмы обучения (сборка новых устойчивых ансамблей).
Мы предполагаем, что результаты, полученные на относительно простых мультитрансмиттерных генераторах моторного поведения, можно будет экстраполировать на механизмы выбора в более сложных системах – таких, как сети из ансамблей нейронов, в которых общий сетевой выход будет зависеть от выборов отдельных ансамблей.
Литература
[1] Базенков Н. И., Воронцов Д.Д., Дьяконова В. Е., Жилякова Л. Ю., Захаров И. С., Кузнецов О. П., Куливец С. Г., Сахаров Д. А. Дискретное моделирование межнейронных взаимодействий в мультитрансмиттерных сетях // Искусственный интеллект и принятие решений. 2017. Т. 2. С. 55–73.
[2] Балабан П. М., Воронцов Д.Д., Дьяконова В. Е., Дьяконова Т. Л., Захаров И. С., Коршунова Т. А., Орлов O. Ю., Павлова Г. А., Панчин Ю. В., Сахаров Д. А., Фаликман М. В. Центральные генераторы паттерна (CPGs) // Журн. высш. нерв. деят. 2013. Т. 63. С. 520– 541.
[3] Дьяконова В. Е. Нейротрансмиттерные механизмы контекст-зависимого поведения // Журн. высш. нерв. деят. 2012. Т. 62. C. 1–17.
[4] Жилякова Л. Ю., Кузнецов О. П. Принципы дискретного моделирования гетерохимических механизмов в нервных системах // XVIII Международная научно-техническая конференция «Нейроинформатика-2016»: Сборник научных трудов. НИЯУ МИФИ. М., 2016. Ч. 3. С. 82–90.
[5] Сахаров Д. А. Биологический субстрат генерации поведенческих актов // Журн. общ. биол. 2012. Т. 73. С. 334–348.
[6] Сахаров Д. А., Каботянский Е. А. Интеграция поведения крылоногого моллюска дофамином и серотонином // Журн. общ. биол. 1986. Т. 47. С. 234–244.
[7] Graybiel A. M. The basal ganglia and cognitive pattern generators // Schizophr. Bull. 1997. Vol. 23. P. 459–469.
[8] Hodgkin A. L., Huxley A. F. A quantitative description of membrane current and its applications to conduction and excitation in nerve // J. Physiol. (Lond.). 1952. Vol. 116. P. 500–544.
[9] Korshunova N. A., Zakharov I. S. Swimming in the pteropod mollusc is determined by the dopamine-serotonin balance // XI East European Conference of the International Society for Invertebrate Neurobiology «Simpler Nervous Systems». Zvenigorod, 2016. Abstracts. P. 48.
[10] Lawal R. A., Calvi L. M. The niche as a target for hematopoietic manipulation and regeneration // Tissue Engineering. Part B, Reviews. 2011. Vol. 17. P. 415–422.
[11] Li Linheng; Xie Ting. Stem cell niche: structure and function // Annual Review of Cell and Developmental Biology. 2005. Vol. 21. P. 605–631.
[12] McCulloch W. S., Pitts W. A logical calculus of the ideas immanent in nervous activity // The Bulletin of Mathematical Biophysics. 1943. Vol. 5. P. 115–133. (Русский перевод: Мак-Каллок У. С., Питтс В. Логическое исчисление идей, относящихся к нервной активности // Автоматы: СПб. – М., 1956. С. 363–384.)
[13] Palmer C. R., Kristan W. B. Contextual modulation of behavioral choice // Current Opinion in Neurobiology. 2011. Vol. 21. P. 520–526.
[14] Scadden D. T. The stem-cell niche as an entity of action // Nature. 2006. Vol. 441. No. 7097. P. 1075–1079.
[15] Vavoulis D., Straub V., Kemenes I., Kemenes G., Feng J., Benjamin P. Dynamic control of a central pattern generator circuit: a computational model of the snail feeding network // European Journal of Neuroscience. 2007. Vol. 25. P. 2805–2818.
2018
Нейрон прогнозирует будущее
Известно, что прошлый опыт, особенно необычный или стрессирующий, запоминается организмом и влияет на прогнозирование будущих событий. Память о таком опыте может сохраняться в течение длительного времени и проявляться в измененном внутреннем состоянии и поведенческом выборе. Этот хорошо известный психологам и физиологам человека факт получает подтверждение в исследованиях на животных. Недавно было показано, что даже сравнительно простой беспозвоночный организм, такой как моллюск, опирается на «воспоминания о прошлом опыте» при принятии решений [1, 2]. Так, улитки, которые испытали длительный период лишения пищи, в течение многих дней после прекращения голода демонстрировали аппетит на сахарозу, за которую их наказывали электрическим ударом, и этим существенно отличались от контрольных животных. Напрашивалось предположение, что длительное отсутствие еды организм улитки запомнил, «скорректировал модель внешней среды» и адаптировал под нее свое поведение. Далеко не всегда учет прошлых событий приводит к правильному прогнозу (как и в описанной выше экспериментальной модели). Понять, в какой момент можно считать, что «прошлое не вернется», и исключить его из возможных сценариев развития событий – непростая и одновременно очень важная задача для организмов самого разного уровня организации.
Удивительно мало известно о том, как прошлый опыт и текущая ситуация взаимодействуют на клеточном уровне. В настоящее время господствует представление о ключевой роли «синаптических весов» и переконфигурации нейронных сетей в механизмах разного рода памяти. Однако в последние годы появились работы, оспаривающие это представление экспериментально [3, 4, 5, 6] и теоретически [7, 8, 9]. Аргументируется существование механизмов памяти на уровне отдельного нейрона. В сложной системе нейронов млекопитающих довольно трудно показать памятный след в пределах одной клетки и определить его зависимость от влияния ансамбля. Возможное участие всех видов несинаптических событий, в том числе экстрасинаптического нейромодулирующего воздействия, в механизмах хранения и модификации памяти не было выяснено в сложных системах.
Нервная система моллюсков дает уникальную возможность исследовать взаимодействия между одной клеткой и ансамблем нейронов. Идентифицированные нейроны можно изолировать из системы при непрекращающейся регистрации их активности [10, 11]. Кроме того, их можно использовать в качестве подвижных биосенсоров для мониторинга экстрасинаптического высвобождениия нейромодуляторов из определенных частей нервной системы [12]. Ранее мы показали, что вынужденная мышечная локомоция в низкой воде приводит к долгосрочным изменениям поведения и активности клеток у прудовика [13]. Эту простую модель памяти предыдущего опыта мы использовали для выяснения возможных механизмов хранения и стирания опыта на клеточном уровне. Полученные результаты показывают, что в исследуемой модели прошлый опыт может храниться в измененных свойствах электровозбудимой мембраны нейрона, в то время как текущая ситуация (контекст) контролирует проявление индивидуальной памяти нейрона посредством изменений в его нейрохимическом микроокружении.
Литература
[1] Mita K., Okuta A., Okada R., Hatakeyama D., Otsuka E., Yamagishi M., Morikawa M., Naganuma Y., Fujito Y., Dyakonova V., Lukowiak K., Ito E. What are the elements of motivation for acquisition of conditioned taste aversion? // Neurobiol. Learn. Mem. 2014. Vol. 107. P. 1–12.
[2] Ito E., Yamagishi M., Hatakeyama D., Watanabe T., Fujito Y., Dyakonova V., Lukowiak K. Memory block: a consequence of conflict resolution // J. Exp. Biol. 2015. Vol. 218. P. 1699– 1704.
[3] Nikitin E. S., Vavoulis D. V., Kemenes I., Marra V., Pirger Z., Michel M., Feng J., O’Shea M., Benjamin P. R., Kemenes G. Persistent sodium current is a nonsynaptic substrate for long-term associative memory // Curr. Biol. 2008. Vol. 18. P. 1221–1226.
[4] Johansson F., Jirenhed D. A., Rasmussen A., Zucca R., Hesslow G. Memory trace and timing mechanism localized to cerebellar Purkinje cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014. Vol. 111(41). P. 14930–14934.
[5] Ryan T. J., Roy D. S., Pignatelli M., Arons A., Tonegawa S. Engram cells retain memory under retrograde amnesia // Science. 2015. Vol. 348 (6238). P. 1007–1013.
[6] Dyakonova V. E., Hernádi L., Ito E., Dyakonova T. L., Chistopolsky I. A., Zakharov I. S., Sakharov D. A. The activity of isolated neurons and the modulatory state of an isolated nervous system represent a recent behavioural state // J. Exp. Biol. 2015. Vol. 218. P. 1151–1158.
[7] Sandler U., Tsitolovsky L. Neural Cell Behavior and Fuzzy Logic. Springer, 2008.
[8] Johansson F., Hesslow G. Theoretical considerations for understanding a Purkinje cell timing mechanism // Commun. Integr. Biol. 2014. Vol. 7. No. 6.
[9] Gallistel C. R., Balsam P. D. Time to rethink the neural mechanisms of learning and memory // Neurobiol. Learn. Mem. 2014. Vol. 108. P. 136–144.
[10] Dyakonova V. E., Chistopolsky I. A., Dyakonova T. L, Vorontsov D. D., Sakharov D. A. Direct and decarboxylation-dependent effects of neurotransmitter precursors on firing of isolated monoaminergic neurons // J. Comp. Physiol. A. 2009. Vol. 195. P. 515–527.
[11] Dyakonova T. L., Dyakonova V. E. Coordination of rhythm-generating units via NO and extrasynaptic neurotransmitter release // J. Comp. Physiol. A. Neuroethol. Sens. Neural. Behav. Physiol. 2010. Vol. 196. P. 529–541.
[12] Чистопольский И. А., Сахаров Д. А. Изолированный нейрон как биосенсор, реагирующий на высвобождение нейроактивных веществ // Рос. физиол. журн. 2007. Т. 93. С. 1210–1213.
[13] Korshunova T. A., Vorontsov D. D., Dyakonova V. E. Previous motor activity affects transition from uncertainty to decision-making in snails // J. Exp. Biol. Vol. 219. P. 3635–3641.
Часть II
Аргументы
1957
Эндогенность и адаптивность
За последние годы в зарубежной биологической литературе большое внимание уделяется так называемой эндогенной нервной деятельности, которой приписывается определенная роль в поведении. На основе накопления соответствующих фактов был развит ряд обобщений, составивших новую науку, получившую название «этологии» (еthology). Этология, распространяющаяся с большой интенсивностью, называет в качестве своей задачи систематизацию и сравнительное изучение «эндогенного поведения» животных и человека.
Работы, легшие в основу этологии, выполнены, как правило, не физиологами, а биологами иных специальностей, несмотря на то что этология трактует физиологические проблемы, формулируя представления о нервных механизмах, определяющих поведение.
Система фактов, на которых базируется этология, имеет несколько главных источников. Основные теоретики этологии (Лоренц, Тинберген) являются представителями западногерманской и английской зоопсихологии; их собственные исследования касаются главным образом поведения позвоночных животных (преимущественно птиц и рыб).
К этим работам естественно примыкают некоторые выводы и факты американской сравнительно-нейрологической школы, изучавшей на протяжении ряда десятилетий онтогенез нервной деятельности позвоночных. Представители этой школы являются, как правило, морфологами по специальности.
Наконец, третья группа фактов связана в основном с работами английской экспериментально-зоологической (по существу, сравнительно-физиологической) школы, исследующей нервную деятельность низших животных. Интенсивные исследования Пэнтина на актиниях, Хойла – на асцидиях, Уэллса – на морском черве (пескожил), нашедшие поддержку в ряде работ на других объектах, привели этих ученых к выводу, что в основе двигательной активности (поведения) лежит взаимодействие спонтанных ритмов нервной деятельности. Относительная примитивность объектов позволяет расчленять и исследовать эти первичные формы самопроизвольной ритмической деятельности, набор которых у низших животных невелик. В то же время делается вывод о том, что филогенетическое усложнение нервной деятельности принципиально не изменяет этого механизма ее формирования; он только становится замаскированным вследствие огромного множества взаимодействующих спонтанных процессов. Этот вывод находит, в частности, экспериментальную поддержку в некоторых данных американской сравнительно-нейрологической школы по онтогенезу позвоночных. <…>