Перечисленные преимущества ривароксабана, данные исследования ROCKET AF, а также метаанализа позволяют рассматривать Ксарелто® как наиболее приближенный к современным требованиям пероральный антикоагулянт, применимый для длительной амбулаторной профилактики, как у пациентов со средним риском, так и среди тяжелых коморбидных больных с высоким риском тромботических осложнений и коронарных событий. В исследованиях in vitro показано, что прямые ингибиторы тромбина, в отличие от ингибиторов фактора Ха, могут вызывать парадоксальное свертывание крови, обусловленное предотвращением активации протеина С, которая в норме индуцируется тромбином. Протеин С это естественный антикоагулянт, участвующий в системе обратной связи, активируемый после образования тромбина. При длительном использовании прямых оральных ингибиторов тромбина возрастает уровень маркеров воспаления. Это обусловливает более высокую частоту коронарных событий.
В последнее время уделяется большое внимание вопросу применения антикоагулянтов у пациентов с высоким коронарным риском, а также после острых коронарных событий (ОКС, ОИМ, хирургические вмешательства на коронарных сосудах). И среди новых пероральных антикоагулянтов наиболее выгодно пока демонстрирует свои результаты в этой области именно ривароксабан. Так, например, в 2012 году опубликованы результаты исследования 3 фазы ATLAS ACS 2-TIMI 51, в которое было включено 15 523 пациента. Целью исследования было определить, как изменятся исход и прогноз пациентов с ОКС при добавлении ривароксабана к стандартной антитромбоцитарной терапии (аспирин либо клопидогрель, либо их комбинация). Результаты исследования продемонстрировали достоверное снижение как общей смертности, так и отдельных показателей, таких как: смерть от сердечно-сосудистых причин, инфаркт миокарда, инсульт. Однако выявлено повышение риска кровотечений, но без увеличения риска смертельных кровотечений. Также важным результатом является достоверное снижение частоты тромбоза стента при добавлении ривароксабана к стандартной терапии после стентирования коронарных артерий. В ходе исследования применялись 2 дозировки ривароксабана, лучшие результаты продемонстрировала более низкая из них 2,5 мг ´ 2 раза в день.
Таким образом, тройная антитромбоцитарная терапия (ривароксабан, аспирин, клопидогрель) показана пациентам с высоким сердечно-сосудистым риском и низким риском кровотечений (в том числе пациентам, перенесшим стентирование коронарных артерий) [33].
Кроме того, совсем недавно ривароксабан был зарегистрирован в США, Европе, Канаде и России по новому показанию профилактика и лечение венозных тромбоэмболий.
Апиксабан
По механизму действия апиксабан сходен с ривароксабаном, является синтетическим ингибитором фактора Xa каскада коагуляции, однако имеет некоторые другие отличия. Биодоступность апиксабана ниже и составляет 50 %. Выводится препарат преимущественно с калом 75 %, оставшаяся четверть почками, что определяет его преимущества в использовании у больных с нарушенной функцией почек. Применяется в дозе 5 мг ´ 2 раза в сутки. Пациентам с умеренно выраженной ХПН рекомендована доза 2,5 мг ´ 2 раза в сутки.
Эффективность и безопасность апиксабана изучалась в двух крупных международных исследованиях AVERROES и ARISTOTLE.
В международном рандомизированном исследовании ARISTOTLE, в которое были включены более 18 000 пациентов с ФП, апиксабан продемонстрировал лучшие показатели эффективности и безопасности в сравнении с варфарином (см. рис. 32).
Рисунок 32.Частота (%) развития инсульта и системных эмболий на фоне приема апиксабана или варфарина в исследовании ARISTOTLE
У пациентов с фибрилляцией предсердий апиксабан оказался более эффективным препаратом, чем варфарин, в профилактике инсульта или системной эмболии, применение которого сопровождалось меньшей частотой возникновения кровотечений и было сопряжено с более низкой смертностью [34].
Применение апиксабана ассоциировано с достоверно меньшим числом массивных и внутричерепных кровотечений (см. рис. 33) [34].
Рисунок 33.Частота (%) развития кровотечений на фоне приема апиксабана или варфарина в исследовании ARISTOTLE
Однако следует отметить, что в исследование были включены пациенты, имевшие средний и высокий риск тромботических осложнений в равной пропорции (см. табл. 13).
Таблица 13
Распределение пациентов, включенных в исследование ARISTOTLE, по наличию факторов риска тромботических осложнений
Что касается особенностей фармакокинетики препарата, то минимальный процент выведения почками (25 %) делает апиксабан более предпочтительным при наличии поражения почек. Хотя известно, что наличие почечной недостаточности не меняет риска развития тромботических событий, однако на фоне антикоагулянтной терапии может приводить к увеличению риска кровотечения [65].
Особо следует уделить внимание исследованию AVERROES. В данное исследование включались пациенты, которым показан прием пероральных антикоагулянтов, однако по тем или иным причинам прием антагонистов витамина К невозможен, либо пациенты, которые сами отказываются принимать варфарин. Включенным в исследование пациентам назначался либо апиксабан, либо ацетилсалициловая кислота.
Исследование продемонстрировало значительно превосходящие показатели эффективности апиксабана над ацетилсалициловой кислотой. Причем преимущество апиксабана было настолько очевидным, что специальный комитет по надзору за исследованиями рекомендовал завершить исследование досрочно.
На фоне приема апиксабана зарегистрировано вдвое меньшее число инсультов и системных эмболий в сравнении с ацетилсалициловой кислотой при сопоставимом числе кровотечений [59]. То есть применяя аспирин и другие препараты ацетилсалициловой кислоты для профилактики инсульта и системных эмболий у пациентов с ФП, мы рискуем вызвать кровотечение с теми же шансами, что и применяя антикоагулянты, однако при этом не предотвращаем развитие тромботических событий.
Будущее не за горами
Появление НОАК породило новую эру антитромботической терапии. Однако наука продолжает развиваться. И уже сейчас имеются некоторые данные о других пероральных антикоагулянтах, которые только исследуются. И, конечно, с учетом особенностей механизма действия на каскад коагуляции, все внимание разработчиков лекарственных препаратов приковано к группе прямых ингибиторов Ха-фактора. Помимо уже известных нам двух препаратов (ривороксабан и апиксабан), синтезированы еще четыре препарата (эдоксабан, бетриксабан, дарексабан, отамиксабан).
Эдоксабан препарат, разработанный японской фармацевтической компанией Daiichi Sankyo. В настоящее время данный препарат зарегистрирован для применения по трем основным показаниям в Японии (профилактика тромботических осложнений при ортопедических вмешательствах, профилактика тромботических осложнений у пациентов с неклапанной ФП, профилактика и лечение ВТЭ). Продолжаются исследования III фазы препарата в США.
Эдоксабан уже имеет убедительную доказательную базу 2 крупных исследования ENGAGE AF-TIMI 48 и Hokusai-VTE, в которых приняли участие 21 105 и 8292 пациента соответственно. Эдоксабан применяется один раз в день и соответствует варфарину в предотвращении инсульта и системной эмболии, при этом реже вызывает кровотечения и снижает общую кардиоваскулярную смертность [66].
Кроме того, продолжаются исследования III фазы для препарата бетриксабан. Препарат компании Astellas Pharma дарексабан в сентябре 2011 года был снят с производства и прекращены все исследования, поскольку по результатам исследования II фазы RUBI-1 было зарегистрировано четырехкратное увеличение риска кровотечения на фоне приема препарата при остром коронарном синдроме [67]. Отамиксабан, разработанный компанией Sаnofi, также в 2013 году снят с производства в связи с неудовлетворительными результатами исследований III фазы.
Правила перехода от одного антитромботического препарата к другому
С учетом появления нескольких антитромботических препаратов с различными механизмами действия разработаны специальные схемы перехода от одного препарата к другому для достижения и поддержания оптимальных параметров антикоагуляции.
1. Переход от антагонистов витамина К (варфарин) к новым пероральным антикоагулянтам (НОАК).
Прежде чем назначить НОАК, следует оценить МНО. Если МНО менее 2,0, то можно сразу назначать стандартную дозировку НОАК. Если МНО от 2,0 до 2,5, то можно либо сразу назначить, либо на следующий день. Если МНО более 2,5, то следует дождаться снижения МНО. Следует помнить, что период полураспада варфарина составляет от 36 до 42 часов, и соответственно контролировать МНО повторно следует не ранее чем через этот промежуток времени.