Таблица 10
Спектр лекарственных и пищевых взаимодействий варфарина[1]
Таким образом, объективно ясно, что понятие резистентности к варфарину несколько условное. И для упрощения принято считать пациента резистентным, если ему для антикоагуляции требуется более 15 мг варфарина в сутки. Абсолютно понятным становится необходимость жесточайшего лабораторного контроля таких пациентов либо поиск альтернативных методов антитромботической терапии. Ранее больных с резистентностью переводили на низкомолекулярные гепарины либо фондапаринукс. Однако невозможность длительного рутинного использования парентеральных препаратов также очевидна. Поэтому первые попытки использования препаратов нового поколения новых пероральных антикоагулянтов (НОАК) были именно среди резистентных к варфарину пациентов.
Кроме того, в последнее время очень большое внимание уделяется вопросам генетически обусловленной резистентности к варфарину. Выявлены полиморфизмы в основном гене биотрансформации варфарина CYP2C9 и молекуле-мишени его действия VKORC1. Носителям мутантных аллелей требуется меньшая поддерживающая доза варфарина, при этом частота кровотечений и эпизодов чрезмерной гипокоагуляции у них выше. В настоящее время существуют алгоритмы расчета дозы варфарина на основании генотипирования [3132], выполнение которого и с точки зрения рутинной практики, и с экономической точки зрения является вполне возможным.
Однако в рекомендациях говорится, что в отсутствие в настоящее время данных специальных рандомизированных исследований использование для всех больных фармакогенетического подхода к назначению АВК не рекомендовано. В инструкции, разработанной FDA, имеются специальные таблицы, в которых уже рассчитаны ожидаемые поддерживающие дозы варфарина для носителей разных генотипов. Кроме того, имеется специальный интернет-портал, разработанный Университетской клиникой Вашингтона для расчета насыщающей и поддерживающих доз варфарина с учетом клинических и генотических особенностей пациента (www.warfarindosing.org).
На первый взгляд кажется, что все эти особенности клинической фармакологии варфарина никак не влияют на его использование в практической медицине. Однако зачастую клиницистам приходится сталкиваться с основной проблемой применения антитромботических препаратов кровотечениями. Рассмотрим клинические примеры применения варфарина в реальной практике.
Пациентка Б., 79 лет
В ноябре 2012 года госпитализирована в стационар с направительным диагнозом: «желудочно-кишечное кровотечение» по тяжести состояния в отделение общей реанимации. При поступлении предъявляла жалобы на боли в животе, тошноту, рвоту, носовое кровотечение, появление синяков на теле (см. вкладку, рис. 11), жидкий стул черного цвета. При ЭГДС было выявлено активное кровотечение и выполнен эндоскопический гемостаз (см. вкладку, рис. 12).
Из анамнеза стало известно, что в сентябре 2012 года находилась на стационарном лечении в терапевтическом отделении, куда обратилась в плановом порядке для подбора и коррекции терапии. Пациентка длительно страдает АГ, СД, а несколько лет назад была выявлена ФП. В стационаре пациентке был назначен варфарин в качестве антитромботической терапии в дозе 2,5 мг в сутки.
При этом при выписке международное нормализованное отношение (МНО) было 2,2. Пациентке не было разъяснено ни врачом стационара, ни участковым терапевтом, как правильно принимать варфарин, о необходимости и методах контроля МНО, о правилах питания при приеме препарата. Таким образом, пациентка принимала варфарин в дозе 2,5 мг в течение 3 месяцев бесконтрольно. В настоящую госпитализацию было экстренно определено МНО, значение которого составляло 17! А уровень гемоглобина крови 80 г/л.
Пациентка В., 74 года
В ноябре 2013 года другая пациентка госпитализирована в стационар с направительным диагнозом: «Острая кишечная непроходимость» с жалобами на интенсивные боли в животе.
Из анамнеза известно, что настоящие жалобы беспокоят около 3 дней; с 14 лет знает о митральном пороке сердца. В 1994 году пациентке проведена балонная вальвулопластика с последующим рестенозом. Последние 5 лет пациентка страдает постоянной формой ФП, 3 года назад перенесла ИИ, периодически отмечает отеки ног, одышку, принимает фуросемид 40 мг 2 раза в неделю, длительно принимает варфарин бесконтрольно (сама пациентка не знает, для чего это лекарство и к чему может привести его неправильный прием, более того, она считает, что варфарин это «успокоительное» средство). При проведении дообследования выявлено: МНО 20,92!!! и гемоглобин 73 г/л. При УЗИ выявлена жидкость в брюшной полости.
В ноябре 2013 года другая пациентка госпитализирована в стационар с направительным диагнозом: «Острая кишечная непроходимость» с жалобами на интенсивные боли в животе.
Из анамнеза известно, что настоящие жалобы беспокоят около 3 дней; с 14 лет знает о митральном пороке сердца. В 1994 году пациентке проведена балонная вальвулопластика с последующим рестенозом. Последние 5 лет пациентка страдает постоянной формой ФП, 3 года назад перенесла ИИ, периодически отмечает отеки ног, одышку, принимает фуросемид 40 мг 2 раза в неделю, длительно принимает варфарин бесконтрольно (сама пациентка не знает, для чего это лекарство и к чему может привести его неправильный прием, более того, она считает, что варфарин это «успокоительное» средство). При проведении дообследования выявлено: МНО 20,92!!! и гемоглобин 73 г/л. При УЗИ выявлена жидкость в брюшной полости.
В экстренном порядке проведено оперативное вмешательство в объеме лапаротомии, где выявлены изменения: гемоперитонеум (200 мл геморрагической жидкости в брюшной полости), сегментарный некроз тонкой кишки, гематома корня брыжейки тонкой кишки с переходом на забрюшинную клетчатку (см. вкладку, рис. 13).
Пациентка К., 79 лет
Госпитализирована в хирургическое отделение с направительным диагнозом: «холедохолитиаз, постхолецистэктомический синдром, холангит» с жалобами на дискомфорт в правом подреберье при нарушении диеты, повышение температуры до 38 °C. В приемном и хирургическом отделениях выяснено: многолетний анамнез желчекаменной болезни, 10 лет назад проведена холецистэктомия. С того времени регулярно испытывает указанные жалобы. Длительно наблюдается гастроэнтерологом. Получает ферменты. В апреле 2013 года по МР-холангиографии выявлен конкремент в холедохе. Рекомендована госпитализация для проведения РХПГ (ретроградной холангиопанкреатографии). Терапевтом пациентка осмотрена не была. На 5-е сутки после проведения РХПГ внезапное ухудшение состояния, выраженная слабость, жидкий стул черного цвета, тошнота. Пациентке в экстренном порядке выполнена ЭГДС, при которой выявлено продолжающееся кровотечение из папиллотомического разреза, произведен эндоскопический гемостаз инъекционным методом с неудовлетворительными признаками окончательного гемостаза, высоким риском рецидива кровотечения. Через 3 часа выполнено повторное эндоскопическое исследование и выявлено продолжающееся кровотечение, проведен повторный гемостаз монополярной коагуляцией. Пациентка переведена в реанимационное отделение, гемоглобин в динамике снизился от исходного 100 г/л до 68 г/л.
В реанимационном отделении пациентка была осмотрена терапевтом, дополнительно выяснено, что она длительно страдает АГ, много лет отмечает приступы стенокардии и пароксизмальной формы ФП, перенесла дважды стентирование коронарных артерий (2002 и 2008 гг.), в 2008 году после стентирования был назначен варфарин (7,5 мг) и кардиомагнил 75 мг, которые пациентка продолжала принимать ежедневно до развития желудочно-кишечного кровотечения.
Таким образом, следует обратить внимание, что пациентке совершенно правильно и по показаниям была назначена двойная антитромботическая терапия, однако не было доступно разъяснено, как долго эти препараты необходимо получать и как правильно контролировать. Все эти годы пациентка знала лишь о контроле МНО и самостоятельно его проводила. При поступлении в стационар уровень МНО был 4,07.
Больная П., 83 года
Поступила в стационар с подозрением на ЖКК. В анамнезе в 2004 году перенесла ИИ с правосторонним гемипарезом, в течение нескольких лет страдает ФП, постоянная форма (см. рис. 26). Известно, что больная принимала варфарин в дозе 2,5 мг ½ таблетки 2 раза в день. Последний контроль МНО в мае 2013 г., значение больная не помнит. В анамнезе рецидивирующие носовые кровотечения.
При осмотре обнаружены множественные кровоизлияния на коже (см. вкладку, рис. 14). МНО 18,5 ЕД, гемоглобин 66 г/л. При срочной ЭГДС выявлены множественные язвы антрального отдела желудка, язва препилорического отдела желудка с признаками продолжающегося кровотечения. Выполнен эндоскопический гемостаз. Кровотечение остановлено, риск рецидива высокий.
Рисунок 26.ЭКГ больной 83 лет с ФП и выраженной гипертрофией левого желудочка с перегрузкой
К сожалению, похожих примеров в практической медицине немало. И действительно доказавшее свою эффективность средство (напомним, что варфарин достоверно снижает вероятность развития кардиоэмблического инсульта на 64 %), однако применяемое неумело и неправильно, становится смертельным оружием.