Ниша стромальных клеток, происходящих из костного мозга (BM-derived stromal cell niche). Понятие о нише гемопоэтических стволовых клетках (ниша ГСК,) впервые было предложено исследователем Schofield (Schofield R.,1978). Гемопоэтические стволовые клетки (ГСК) преимущественно располагаются в костном мозге, и ниша ГСК является благодатной почвой для выживания и развития диссеминированных туморогенных клеток. Серьезная работа, проделанная Schiozawa еt al. (Shiozawa Y., Pedersen E.A., Havens A.M., et al.,2011) показала, что ДТК могут быть нацелены на ГСК и смещать их, а также устанавливать пре-метастатическую нишу в пределах этого нового дома. Происходящие из кровеносных сосудов сигналы могут модулировать дремлющий фенотип ДТК в некоторых моделях опухолей. Так, например, оказалось, что протеин-1 васкулярной клеточной адгезии (vascular cell adhesion protein-1, VCAM-1) способен прогнозировать метастатическое прогрессирование за счет своего взаимодействия с интегрином -a4B1, выделяемым в остеокластах (Lu X., Mu E., Wei Y., et al.,2011). Очевидно, что ниша ГСК не только способствует выживанию ДТК, но и может являться опасным элементом для реактивации ДТК. Предполагается, что atRA представлены в изобилии в костном мозге и периваскулярной нише, и могут регулировать процесс обновления ГСК (Ghiaur G, Yegnasubramanian S, Perkins B, et al.,2013). В этой связи, существует единое мнение, что atRA вносят объединенный вклад в состояние покоя раковых клеток с вовлечением TGF-b2 и BMP7 в костном мозге (Linde N., Fluegen G., Aguirre-Ghiso J.A.,2016). Обработка T-HEp3 клеток с применением atRA приводила к индукции повышенной экспрессии NR2F1-RARa-SOX9 сигналирования и TGF-b2, что, в конце концов, заставляло раковые клетки принимать форму состояния покоя (Sosa M.S., Parikh F., Maia A.G., et al.,2015).
Остеобласты и остеокласты в костном мозге могут секретировать многие связанные с внеклеточным матриксом факторы, для того, чтобы управлять состоянием покоя и реактивации метастазирования. Недавно выполненные работы показали, что клетка рака простаты выделяет рецептор аннексина 2, который может соединяться с аннексином 2, выделяемым остеобластами. Кроме того, подобное соединение может индуцировать экспрессию AXL, Sky, и Mer, и в конечном итоге, индуцировать спячку раковых клеток через AXL-GAS6 сигнальный путь. Было доказано, что превращение отдельных единичных ДТК клеток в спящую раковую клетку регулируется AXL-GAS6 сигнальным путем, в то время как раковые клетки, быстро прорастающие в среде костного мозга, могут выделять меньшее количество GAS6 (Shiozawa Y., Pedersen E.A., Patel L.R., et al.,2010; Jung Y., Shiozawa Y., Wang J., et al.,2012; Jung Y., Decker A.M., Wang J., et al.,2016). Однако, группа Cackowski et al. (Cackowski F.C., Eber M.R., Rhee J., et al.,2017) провела дальнейшее изучение Mer тирозин киназы (Mer tyrosine kinase, MERTK), в ДТК рака простаты, и выявила, что нокдаун MERTK индуцирует низкое пропорциональное соотношение ERK MAPK/p38 MAPK, повышенную экспрессию NR2F1 и p27, а также блокировку (арест) G0-G1. По сравнению с AXL, у Tyro3 (подсемейство AXL), повышена экспрессия в более пролиферативных раковых клетках первичной опухоли, а высокие концентрации Tyro3 рассматриваются как маркер неблагоприятного прогноза при раке простаты (Taichman R.S., Patel L.R., Bedenis R., et al.,2013). Кроме того, Fra-1, который разделяет 50% корреляционного соотношения ко-экспрессии с AXL, производит высокую долю экспрессии во многих видах рака. Но сверх-экспрессия Fra-1 может непосредственным образом лишать ОСК состояния покоя, тем самым стимулируя химиочувствительность раковых клеток (Lu D., Chen S., Tan X., et al.,2012). Более того, группа Kim et al (Kim J.K., Jung Y., Wang J., et al.,2013) обнаружила, что соединение с остеобластами может вызывать экспрессию TANK-соединительной киназы 1 (TBK 1) в ДТК, что ингибирует mTOR и, в конечном итоге, приводит к блокировке клеточного цикла.
Эксперименты in vivo позволили выявить, что дремлющие раковые клетки обычно располагаются вблизи от периваскулярной ниши. Помимо того, низкие концентрации POSTN и TGF-b1 могут способствовать тому, чтобы ДТК оставались в дремлющем состоянии (Ghajar C.M., Peinado H., Mori H. et al.,2013). Предположительно, мезенхимные стволовые/стромальные клетки (МСК) вначале сталкиваются с ДТК в пределах костного мозга, так как они анатомически расположены в аблюминальной поверхности центральной сосудистой сети (Corselli M., Chin C.J., Parekh C., et al.,2013). Работы, выполненные группой Bliss et al (Bliss S.A., Sinha G., Sandiford O.A., et al.,2016) показали, что ДТК могут приказывать МСК выпускать экзосомы, наделенные какими-либо конкретными микроРНК (miRNAs), такими, как miR222/223 и miR23b, что приводит к цикличной спячке некоторых ДТК (Ono M., Kosala N., Tominaga N., et al.,2014). Любопытен факт, что каннибализм МСК в костном мозге с недавних пор может представлять собой уникальных механизм, поддерживающий и сохраняющий спящее состояние раковых клеток, используя переход ингибиторных микроРНК клеточного цикла через щелевые контакты и/или экзосомы (Lim P.K., Bliss S.A., Patel S.A., et al.,2011; Bartosh T.J., Ullah M., Zeitouni S., et al.,2016). Следовательно, МСК могут быть перспективным «инструментом» модулирования спящего состояния раковых клеток внутри костного мозга.
Эксперименты in vivo позволили выявить, что дремлющие раковые клетки обычно располагаются вблизи от периваскулярной ниши. Помимо того, низкие концентрации POSTN и TGF-b1 могут способствовать тому, чтобы ДТК оставались в дремлющем состоянии (Ghajar C.M., Peinado H., Mori H. et al.,2013). Предположительно, мезенхимные стволовые/стромальные клетки (МСК) вначале сталкиваются с ДТК в пределах костного мозга, так как они анатомически расположены в аблюминальной поверхности центральной сосудистой сети (Corselli M., Chin C.J., Parekh C., et al.,2013). Работы, выполненные группой Bliss et al (Bliss S.A., Sinha G., Sandiford O.A., et al.,2016) показали, что ДТК могут приказывать МСК выпускать экзосомы, наделенные какими-либо конкретными микроРНК (miRNAs), такими, как miR222/223 и miR23b, что приводит к цикличной спячке некоторых ДТК (Ono M., Kosala N., Tominaga N., et al.,2014). Любопытен факт, что каннибализм МСК в костном мозге с недавних пор может представлять собой уникальных механизм, поддерживающий и сохраняющий спящее состояние раковых клеток, используя переход ингибиторных микроРНК клеточного цикла через щелевые контакты и/или экзосомы (Lim P.K., Bliss S.A., Patel S.A., et al.,2011; Bartosh T.J., Ullah M., Zeitouni S., et al.,2016). Следовательно, МСК могут быть перспективным «инструментом» модулирования спящего состояния раковых клеток внутри костного мозга.
Гипоксия и состояние покоя раковых клеток. Гипоксия часто происходит в солидных опухолях человека, и её окружающая среда ассоциируется с неблагоприятной выживаемостью и повышенной метастатической активностью, а также отеком опухоли у больных с различными онкопроцессами, включая мультиформную глиобластому, а также раки головы-шеи, простаты, шейки матки, груди, и т. д. (van den Beucken T., Koch E., Chu K., et al.,2014; Hoskin P.J., 2015 Gilkes D.M., 2016). В условиях низких концентраций давления кислорода, раковые клетки обладают предрасположенностью к приобретению инвазивных свойств и распространению в отдаленные участки за счет гипоксии-ассоциированной транскрипционной активации, в том числе гипоксия-индуцируемого фактора (HIF), транскрипционных регуляторов, mTOR комплекса 1, аутофагии, стрессовых реакций эндоплазматического ретикулума, и т. д. (Qiu B., Simon M.C.,2015; Johnson R.W., Schipani E, Giaccia A.J.,2016). Также, появляется все больше предположений о том, что гипоксия ответственна за терапевтическую сопротивляемость как к химиотерапии, так и лучевой терапии, поскольку в подобной микросреде раковые клетки могут оставаться длительное время в состоянии спячки или блокировки роста. Так, например, белок forkhead box M1 (FOXM1), который появляется в качестве регулятора клеточной окислительно-восстановительной реакции и ответной реакции на облучение, был обнаружен в гораздо меньших концентрациях в дремлющих раковых клетках, чем в пролиферирующих раковых клетках (Eckers J.C., Kalen A.L., Sarsour E.H., et al.,2014). Эти результаты помогают понять базовый механизм, посредством которого раковые клетки входят в состояние покоя или реактивируются за счет гипоксической среды (Bragado P., Sosa M.S., Keely P. et al,2012). Группа A. Msaki et al (Msaki A., Pasto A., Curtarello M., et al.,2016) обнаружила, что HIF-1a в поздних ДТК рака молочной железы производил сильную экспрессию, и ученые предположили, что HIF-1a благоприятствовал усилению туморогенных качеств ДТК. Интересно, что есть сообщения о том, что обусловленная гипоксия может вызывать экспрессию эндогенного LOXL2, а затем стимулировать EMT в спящих MCF-7 клетках, заставляя эти клетки выделять фенотипы, схожие с раковыми стволовыми клетками, и, в конце концов, переходить из спящего состояния к метастатическому прорастанию (Weidenfeld K., Schif-Zuck S., Abu-Tayeh H. et al.,2016). Предположительно, гипоксия индуцирует активность аутофагии в том виде, который обуславливается действием HIF-1a, и данный процесс может приводить к состоянию временной спячки на ранней стадии канцерогенеза или к терапия-индуцируемой микросреде при раке (Zhang H, Bosch-Marce M, Shimoda LA, et al.,2008; Gammon L, Biddle A, Heywood HK, et al.,2013 Gammon L, Mackenzie IC.,2016). Рецептор фактора ингибирования лейкемии (LIF), лиганд LIF, принадлежащий к IL-6 семейству про-воспалительных цитокинов, недавно был признан подавляющим фактором (супрессора) отдаленного метастазирования рака и промоутера дремлющих раковых клеток (Chen D., Sun Y., Wei Y., et al.,2012; Iorns E., Ward T.M., Dean S., et al.,2012; Johnson R.W., Finger E.C., Olcina M.M., et al.,2016). Гипоксия может индуцировать свободный выход из спящего состояния у ДТК в костном мозге, и их ре-активацию посредством снижения экспрессии LIFR: STAT3:SOCS3 сигнального пути (Johnson R.W., Finger E.C., Olcina M.M., et al.,2016). Кроме того, гипоксия может повышать uPAR экспрессию, что запускает диссеминацию раковых клеток, их инвазию, EMT, и исход из состояния покоя с помощью сигнального пути ERK MAPK/p38 MAPK (Gonias S.L., Hu J.,2015).