При другом сценарии, однако, гипоксия, по-видимому, приводит к супрессии инвазии и прогрессирования рака, индуцируя состояние спячки у раковых клеток. Так, например, член 1 А семейства гипоксия-индуцируемого генного домена (hypoxia-inducible gene domain family member 1A, HIGD1 A), может стимулировать выживание и спящее состояние в виде, который независим от действия HIF (Ameri K, Maltepe E.,2015; Ameri K, Jahangiri A, Rajah AM, et al.,2015). Исследования подтвердили, что тяжелая форма гипоксии также может вызывать действие протеин фосфатазы 2А (protein phosphatase 2A, PP2A), которое опосредует ингибирование роста, и PP2A находится в положительной корреляции с экспрессией HIF-1 (Hofstetter C.P., Burkhardt J.K., Shin B.J., et al.,2012). Более того, было показано, как гипоксия повышает экспрессию маркеров спящего состояния, в том числе NR2F1 и DEC2 (Sosa M.S., Parikh F., Maia A.G., et al.,2015). В этой связи, необходимы дальнейшие исследования, чтобы проверить, может ли гипоксия стимулировать или ингибировать спящее состояние ДТК.
Региональное метастазирование в лимфоузлы и отдаленное метастазирование являются двумя основными моделями метастазирования у больных эпителиальным онкогенезом. Помимо того, считается, что метастазы в лимфоузлы представляют собой наиболее распространенное и неблагоприятное явление у больных плоскоклеточной карциномой головы и шеи, что снижает выживаемость на 50% (Arosio AD, Pignataro L, Gaini RM, Garavello W.,2017). Известно, что туморо-индуцируемый лимфатический ангиогенез участвует в росте опухоли и метастазировании, не только в первичном участке, но и в лимфоузлах, и отдаленных участках (Achen M.G., Stacker S.A., 2008; Sleeman J.P., Thiele W., 2009). Группа Beasley et al (Beasley N.J., Prevo R., Banerji S., et al.,2002) представила данные о том, что активное лимфатическое формирование происходило в более инвазивных опухолях, а высокая концентрация внутри-туморальных лимфатических сосудов существенным образом соотносилась с метастазированием шейных лимфоузлов. Аналогично этому, отмечается, что опухолевый лимфатический ангиогенез инициирует лимфатическое метастазирование (Okada Y., 2010). Значительный объем полученных данных позволяет сделать вывод о том, что туморогенные клетки, проникшие и укрывающиеся в костном мозге больных раком груди и раком головы-шеи, сохранялись в состоянии покоя (Schlimok G., Funke I., Hozmann B. et al.,1987). Несмотря на наличие очевидных различий в биологии между этими двумя видами раковых клеток, схожие показатели микро-метастазирования (30%-40%) были выявлены в костном мозге больных раком груди и плоскоклеточной карциномой головы и шеи. Соответственно, возникает резонный вопрос о вероятности существования некоторых дремлющих раковых клеток, заселяющих лимфоузлы больных раком, которые могут быть ответственны за лимфатический ангиогенез, метастазирование лимфоузлов, и даже за отдаленное метастазирование. Кроме того, наличие скрытых (латентных) лимфоузлов при раке может также объясняться подобным развитием событий.
Мобилизация дендритных клеток костного мозга (ДККМ) и их рекрутинговое направление в метастатические ниши, осуществляемое факторами опухоли, представляют собой потенциальные механизмы метастазирования в лимфоузлы и тумороиндуцированного лимфатического ангиогенеза, которые можно заметить при клиническом наблюдении после периодов спячки. Например, VEGF-A (фактор роста сосудистого эндотелия-А) не просто напрямую мобилизует ДККМ, но и косвенно рекрутирует их в метастатические участки через индукцию экспрессии провоспалительных цитокинов S100A8 и S100A9. Кроме того, этот процесс, в свою очередь, вызывает экспрессию белков сыворотки амилоида А (Hiratsuka S, Watanabe A, Sakurai Y, et al.,2008; Achyut BR, Shankar A, Iskander A.S. et al.,2015). Факторы VEGF-C и VEGF-D являются еще двумя членами семейства VEGF, которые также инициируют пролиферацию локальных лимфатических сосудов. Подобный тумороиндуцируемый лимфатический ангиогенез затем может быть вызван внутри- или перитуморально, даже на расстоянии, используя отдаленные дренирующие лимфатические системы (Sleeman J., Schmid A., Thiele W., 2009). Однако остается неочевидным, могут ли опухолевые факторы, приводить к реактивации дремлющих раковых клеток в лимфоузлах раковых больных.
Лимфоузлы часто насыщены воспалительной микросредой по причине их анатомического расположения, и недавний доклад группы De Cock et al (De Cock J.M., Shibue T., Dongre A. et al.,2017) объяснил потенциальное воздействие воспаления на спящие ДТК. Ученые заметили, что выход из спящего состояния ОК обусловлен Zeb 1, который является ключевым регулятором EMT, так что существует большая вероятность того, что другие воспалительные стимулы могут схожим образом способствовать выходу из дремлющего состояния.
Лимфоузлы часто насыщены воспалительной микросредой по причине их анатомического расположения, и недавний доклад группы De Cock et al (De Cock J.M., Shibue T., Dongre A. et al.,2017) объяснил потенциальное воздействие воспаления на спящие ДТК. Ученые заметили, что выход из спящего состояния ОК обусловлен Zeb 1, который является ключевым регулятором EMT, так что существует большая вероятность того, что другие воспалительные стимулы могут схожим образом способствовать выходу из дремлющего состояния.
ОСК также могут способствовать туморо-индуцируемому лимфатическому ангиогенезу с помощью прямой трансдифференциации в лимфатические эндотелиальные клетки и выработки различных лимфатических ангиогенных факторов. Понимание основополагающих механизмов спящего состояния раковых клеток в дренирующих лимфоузлах и отдаленного метастазирования улучшит прогнозирование и выживаемость больных раком и другими ЗНО. Деактивация ДТК в лимфоузлах, инициация спящего состояния с помощью таргетирования опухолевых факторов, представляет собой перспективную нео-адьювантную химиотерапию, которая может стать одним из разделов прецизионной иммунотерапии.
Состояние покоя опухоли и связанные с ним раковые клетки в настоящее время привлекли пристальное внимание ученых онкологов вследствие их свойств, способствующих метастазированию и рецидивам. Работы, обсуждаемые ранее, в основном изучали молекулярные механизмы дремлющих раковых клеток, и предоставили часть каркаса идей, позволяющего понять процесс опухолевой спячки. Раковые клетки, имеющие отношение к состоянию покоя, являются источниками и причиной метастазирования и рецидива, и к ним относятся ДТК, ЦТК, и ОСК. Кроме того, объем собранных доказательств позволяет сделать вывод, что подавляющее большинство из них может входить в состояние сна временно или постоянно. Удивляет тот факт, что Фторурацил (fluorouracil) наиболее часто применяемый препарат для лечения рака оказался фактором, повышающим бремя и груз дремлющих раковых клеток и обогащающий популяцию ОСК, а эти клетки, в свою очередь, имеют отношение к устойчивости к химиотерапии (Kleffel S., Schatton T.,2013; Dai Y., Wang L., Tang J., et al., 2017). Также, было показано, что гормональная терапия стимулирует производство опухолевых стволовых клеток при люминальном раке груди (Sansone P., Ceccarelli C., Berishaj M. et al.,2016). Поэтому, существует необходимость подтверждения воздействия определенных видов лекарственной терапии.
В данной главе обсуждались внутриклеточные, внеклеточные, и происходящие из костного мозга факторы, которые сопричастны с системой регуляции спячки, и суммировался целый ряд потенциальных терапевтических мишеней. Также, обсуждались взаимодействия между раковыми клетками и их нишей. Кроме того, выдвигались предположения относительно ключевого взаимовлияния, происходящего между метастазированием лимфоузлов и состоянием покоя опухоли. Механизмы, лежащие в основе спячки раковых клеток, смогут предложить новый взгляд на сложную биологию рецидивов и метастазов, где будут учитываться важные выводы в отношении клинического лечения онкологических больных либо искоренять дремлющие раковые клетки, либо оставлять их. Более того, поддержание состояния покоя раковых клеток может быть недостаточно, но оно также необходимо и для подавления их выживания. Так, например, сочетание Src ингибитора и ERK MEK ингибитора рекомендуется для предотвращения рецидива рака груди (El Touny L.H., Vieira A., Mendoza A., Khanna C et al.,2014). Тем не менее, некоторые работы также предлагают пробуждать спящие раковые клетки до состояния клеточного цикла и, в конечном итоге, устранять их в большем количестве. Например, при плоскоклеточном раке головы-шеи, LB1, являющийся ингибитором PP2A, может усиливать цитотоксическую чувствительность к лучевой или химиотерапии в дремлющих раковых клетках посредством их стимулирования от состояния спячки до клеточного цикла (Zhu DW, Yuan YX, Qiao JK, et al.,2015). Нокдаун TBK1 также снижает количество спящих раковых клеток и уменьшать лекарственную устойчивость. Это позволяет идентифицировать важнейших игроков и более восприимчивые молекулы, управляющие покоем раковых клеток и которые, в конце концов, смогут принять форму новейших терапевтических мишеней. В этой связи, представляется перспективным ожидать, что состояние покоя раковых клеток может стать «Троянским конем» терапии рака в целом, и иммунотерапии рака в частности. Однако для этого нужна новая стратегия отечественной онкологии, которая будет учитывать последние достижения геномики рака (секвенирование генома и транскриптомику), опираться на современные протеомные и метаболомные исследования ОК и теоретические концепции раковой стволовой клетки, теорию дермантных ОК и другие теории канцерогенеза.