Nous reptes en el tractament i la investigació del càncer
Nous reptes en el tractamenti la investigació del càncer
Lliçó magistral llegida en el solemne acte
dobertura del curs 2014-2015
Ana Lluch
© Del text: Ana Lluch 2014
© Daquesta edició: Universitat de València, 2014
Maquetació: Publicacions de la Universitat de València
A la memòria dels meus mestresAls meus companys, a les meues companyesA les meues alumnes i als meus alumnes
Índex
INTRODUCCIÓ
IMPACTE DEL CÀNCER EN LA NOSTRA SOCIETAT
BASES MOLECULARS DEL CÀNCER
La transformació maligna
Proliferació cel·lular autònoma
La insensibilitat a senyals antiproliferatius
Levasió dapoptosi
Inducció dangiogènesi
Capacitat de divisió indefinida (immortalitat replicativa)
Capacitat dinvasió i metàstasi
Capacitat de modificació del metabolisme energètic ievasió dels mecanismes immunitaris
SELECCIÓ DE TRACTAMENTS DIRIGITS SEGONS LA COMPOSICIÓ GENÈTICA DEL TUMOR
Assajos clínics i paper dels biomarcadors
Biomarcadors farmacodinàmics (PD)
Biomarcadors farmacogenòmics (PG)
Biomarcadores predictius de resposta
Biomarcadors de mesurament deficàcia o subrogats
RUTES DE SENYALITZACIÓ I DIANES TERAPÈUTIQUES PER A PERSONALITZAR EL TRACTAMENT
DESAFIAMENT DE LES TERÀPIES PERSONALITZADES O DE PRECISIÓ
Altres aspectes importants en el tractament actual del càncer
CONCLUSIONS
REFERÈNCIES BIBLIOGRÀFIQUES
Excm. i Magfc. Sr. Rector,
Excmes. i Il·lmes. autoritats,
companyes i amics de la Universitat de València,
senyores i senyors,
INTRODUCCIÓ
Per a mi és un immens honor poder pronunciar davant vostès el discurs dobertura del curs 20142015 de la Universitat de València. Aquest honor no és sinó fruit del profund respecte i afecte que guarde a aquesta institució. Va ser en aquesta universitat pública que em vaig formar com a estudiant i vaig continuar la carrera com a metgessa i investigadora. Hi vaig assistir a magnífiques classes dels meus mestres i hi vaig poder compartir els meus coneixements amb els alumnes. Poden comprendre, doncs, la gran emoció que minspira lacte davui i el fet de compartir amb tots vostès catedràtics, professors, doctorats i alumnes aquest moment.
Per aquesta raó, desitge expressar el meu agraïment més profund als qui ho han fet possible. En primer lloc, al senyor rector, professor Esteban Morcillo, per haver-me designat per pronunciar la lliçó inaugural del curs 2014-2015, i també als membres de la Facultat de Medicina, al senyor degà, professor Federico Pallardo, i a lequip deganal de la Facultat de Medicina per haver-me proposat per fer-ho aquest curs.
La Universitat de València és un referent nacional i internacional en nombroses disciplines i els seus ensenyaments abasten tot el ventall de coneixements, tant humanístics com científics. O com dirien els nostres antecessors, «abasta tant lart com la ciència».
Ben sovint les diverses disciplines tendeixen a delimitar-se i parcel·lar-se, tant en ciència com en art, per poder ser estudiades amb un nivell despecialització més elevat. Tanmateix, tots els vessants del coneixement tenen en més o menys grau una mica de ciència i una mica dart.
Aquesta és una realitat que he constatat al llarg dels anys en lexercici de la meua professió com a metgessa oncològica. Els coneixements científics són imprescindibles per a recomanar el millor dels tractaments possibles a un o una pacient amb càncer, però la manera com li comuniquem el diagnòstic o el tractament que li administrarem, o la manera com prenem decisions en situacions atípiques, semmarca més dins del concepte de lart del saber fer. Ja fa més dun segle que Sir William Osler, considerat un dels pares de la medicina moderna, va afirmar que «la pràctica de la medicina és un art basat en una ciència».
Per això avui, amb el seu permís, dirigiré el meu discurs cap a una àrea que conec bé: la pràctica de la medicina i, en concret, el tractament del càncer. Una àrea de coneixement que, parafrasejant una vegada més Sir William Osler, té una bona dosi de ciència i molts mil·ligrams dart.
El càncer constitueix un dels problemes de salut més greus en el món desenvolupat i el seu impacte negatiu incideix, de forma especial, en els grups humans més desafavorits. Durant els últims 20 anys hi ha hagut un progrés real en la comprensió i en el maneig del tractament del càncer. Des del començament dels anys noranta la freqüència de les morts causades per càncer ha anat disminuint a un ritme mitjà del 0,7% anual. Aquest progrés ha portat a xifres globals de curació pròximes al 60%. En tot cas, a pesar que hi ha hagut un progrés real, és clara la necessitat davançar cap a un objectiu final, que no pot ser altre que prevenir i guarir totes les formes de càncer.
Però el càncer, ara ho sabem, és un conjunt de malalties que es caracteritzen pel creixement incontrolat a partir duna sola cèl·lula. Aquest creixement sorigina com a conseqüència de mutacions del material genètic, lADN, que afecta gens responsables del creixement cel·lular. En una cèl·lula normal, poderosos circuits genètics controlen de manera fèrria el creixement cel·lular. En la cèl·lula cancerosa, aquests circuits de control shan trencat, fet que porta a un creixement cel·lular desbocat. La divisió cel·lular normal permet als organismes créixer, adaptar-se, reparar-se..., viure, en una paraula.
Daltra banda, la divisió cel·lular descontrolada pròpia del càncer permet a les cèl·lules créixer, florir, adaptar-se, recuperar-se, reparar-se..., en una paraula: viure. Però aquesta vegada a costa de la nostra pròpia vida. Les cèl·lules canceroses creixen més ràpidament, sadapten més bé. Són una millor versió de nosaltres mateixos, si bé amb un comportament que du a la destrucció de lorganisme don shan originat.
Daquesta descripció inicial podem deduir que la lluita contra el càncer no pot ser fàcil ni comparable amb altres problemes mèdics habituals. Una lluita contra les nostres pròpies cèl·lules no pot ser altra cosa que un veritable malson.
Aquest malson només es pot combatre amb un instrument: el coneixement. Lantídot perfecte contra aquesta malaltia no és sinó conèixer-ne els punts febles per poder combatre-la amb èxit. Aquest coneixement es pot extraure fonamentalment de lestudi i la recerca que ofereixen les universitats. I des de fa moltes dècades, un gran nombre de científics shan dedicat específicament a conèixer aquesta malaltia en profunditat.
Tot i així, la batalla contra el càncer continua sent un dels reptes més importants per a la ciència mèdica. Els últims anys, els avanços assolits en el camp de la biologia molecular del càncer han permès identificar els mecanismes genètics i moleculars que causen la transformació cel·lular maligna. Aquests avanços han obert les portes al desenvolupament de bioteràpies dirigides contra dianes moleculars essencials per a les cèl·lules malignes. Aquests nous tractaments posseeixen més especificitat antitumoral que la quimioteràpia convencional i per això tenen més eficàcia i menys efectes secundaris.
La meua dissertació tractarà sobre els avanços que hi ha hagut en la recerca dels tractaments del càncer, dirigits cap a una teràpia personalitzada daquesta patologia, qüestió duna importància indubtable en recerca translacional aplicada a la clínica.
El càncer és una malaltia genètica, per tant si haguérem didentificar un punt dinflexió, un moment en què la batalla contra la malaltia va començar a no estar perduda sense remei, seria lany 1953. Aquest any, dos investigadors, Watson i Crick, van descriure lestructura de doble hèlix de lADN. El descobriment, que els valgué el premi Nobel, va suposar una important fita per a la humanitat i, en concret, un important punt de partida per al coneixement del càncer.
Són innombrables els exemples de molts altres científics, investigadors, metges, cirurgians, radiòlegs o farmacòlegs, que han seguit els passos de Watson i Crick. Gràcies a ells i a la seua tenacitat i inquietud, hem assistit a una època vibrant en medicina en general i en loncologia en particular. Tots hem aportat aquest petit gra darena que fa la platja, o aquesta gota daigua que ompli el mar.
Des daleshores, i amb totes aquestes petites aportacions, hem arribat avui a la seqüenciació completa del genoma, una veritable fita en la recerca en càncer. La seqüenciació del genoma ha permès un intens coneixement dels mecanismes genètics subjacents en lorigen i el desenvolupament dels tumors. Però a més, els constants i inesgotables avanços en matèria genètica han permès introduir noves eines en la recerca oncològica.
Per enumerar-ne només algunes, entre aquestes eines que podem fer servir avui en la nostra assistència o en les recerques en càncer, hi ha els nous tests de diagnòstic genètic, la caracterització molecular de les alteracions cromosòmiques associades al càncer hereditari, la redefinició de les malalties en funció de subtipus genòmics i el descobriment de nous marcadors biològics.
Així mateix, i paral·lelament als avanços en matèria genòmica, el coneixement directe o indirecte generat a partir de la definició de lestructura de lADN ens ha portat a introduir nous tractaments en el maneig daquesta malaltia.
Tal com sesdevé amb la genòmica, el vessant farmacològic ha experimentat canvis intensos en períodes relativament curts. El nostre arsenal terapèutic ha crescut de forma exponencial en tan sols 20 anys. Però no solament ha crescut en quantitat, també en qualitat. Amb la irrupció dels biomarcadors predictius de resposta, hem passat de lús de fàrmacs citostàtics, que indueixen aturada de cicle cel·lular o apoptosi amb escassa especificitat per la cèl·lula tumoral, a la introducció gradual de teràpies dirigides contra una diana concreta. Aquesta teràpia dirigida contra un marcador o diana és la base de la medicina personalitzada o de les teràpies diana.
Sha acomplit, doncs, el somni de Paul Ehrlich. Aquest metge i bacteriòleg alemany somiava, al començament del segle XX, aïllar una «bala màgica», és a dir, un tractament altament específic que atacara els bacteris com una «bala» però amb un impacte mínim sobre les cèl·lules sanes. Curiosament, per a referir-se a aquests compostos va utilitzar el terme de quimioteràpia i no dantibiòtic. Aquest somni «màgic» és avui una realitat en oncologia, almenys en alguns tipus de tumors. La teràpia dirigida ha passat de ser una previsió o una declaració dintencions a convertir-se en una estratègia quotidiana de la qual es beneficien milers de pacients arreu del món.
Tots aquests avanços shan anat implantant en la nostra rutina diària, però hem de reconèixer que lesforç invertit ha estat ingent. «El progrés no és ni fàcil ni ràpid». Aquest pensament, pronunciat en veu alta per Marie Curie, representa la constatació de lenorme valor que posseeix tot el coneixement de què gaudim avui dia. És un reflex que lavanç en medicina és ple dobstacles i dificultats. Daixò en devia ser conscient Marie Curie, dona, guardonada amb el premi Nobel no una sinó dues vegades, que és en part responsable dels avanços terapèutics i diagnòstics aplicats àmpliament en el maneig del càncer.
Els seus descobriments sobre el radi i les seues propietats radioactives són la base de lactual radioteràpia. Marie Curie moriria a la fi duna malaltia hematològica provocada per lexposició prolongada a la radioactivitat, per això es pot dir que va donar la vida per la recerca i el progrés. Avui dia, les tècniques de radioteràpia desenvolupades a partir dels seus descobriments competeixen o les complementen amb les noves tècniques quirúrgiques dun tractament locoregional òptim en els pacients amb càncer.
Finalment, a més dels avanços genètics, terapèutics farmacològics, i de radioteràpia i cirurgia, cal destacar el paper rellevant de les noves tècniques diagnòstiques. Extens és el camí recorregut des de fa poc més dun segle quan Wilhelm Röntgen, físic alemany, va descobrir unes curioses radiacions electromagnètiques capaces de travessar un cos i reproduir les imatges de linterior daquest cos sobre una pel·lícula fotogràfica. El comitè del Nobel no va dubtar a concedir-li el premi «en reconeixença dels extraordinaris serveis que ha brindat pel descobriment dels notables raigs que porten el seu nom». Però Röntgen, en un exemple dintegritat i humilitat, va renunciar per motius ètics tant al premi econòmic com a la patent sobre els raigs, i fins i tot no va voler que els raigs portaren el seu nom. Per això, aquestes meravelloses radiacions electromagnètiques les coneixem avui a tot el món com a raigs X. Només els alemanys es van resistir als seus desitjos, i avui dia aquell país és lúnic que continua anomenant-los RöntgenStrahlen (raigs Röntgen). Des daleshores ençà, les constants modificacions i descobriments han permès als metges accedir a eines diagnòstiques com més va més potents i eficaces. Des de la TC fins a la PET-TC, passant per la ressonància o la gammagrafia, les noves tècniques ens permeten més fiabilitat i precisió per a saber què els passa als nostres pacients.