Tanta és aquesta precisió i fiabilitat, que hem fet un pas més i ja no solament diagnostiquem el càncer en individus simptomàtics, ara també som capaços de fer-ho en persones asimptomàtiques. Així naixerien, durant els anys noranta, els programes de cribratge poblacional, com el programa de screening mamogràfic. La capacitat que ens proporcionen les tecnologies diagnòstiques esmentades és tal, que podem saber quan un pacient està malalt abans que el mateix pacient ho note. Així no sols tractem millor, sinó que ho fem molt abans.
Dins de lesfera diagnòstica, però, no es poden passar per alt els rellevants canvis experimentats en lestudi histopatològic dels tumors. Lenunciat de la «teoria cel·lular» pel també alemany Rudolf Virchow, a la fi del segle XIX, va suposar una veritable fita i continua vigent encara. Segons aquesta teoria, la malaltia no sorigina dun òrgan sinó que sorgeix duna cèl·lula de forma primària. Amb aquesta senzilla observació, Virchow va sentenciar lorigen dels tumors i lestabliment de les metàstasis. Omni cellulla excellulla (tota cèl·lula prové duna altra cèl·lula) és un principi bàsic, encunyat per Virchow, que regeix encara avui i que suposa lestabliment de les bases de lanatomia patològica. Aquesta especialitat ha experimentat grans avanços des dels temps de Virchow. Actualment no es concep una estratègia terapèutica sense un diagnòstic histopatològic adequat, i lanatomia patològica ja ha trencat els seus límits i ha passat, de forma lenta però progressiva, de ser una especialitat diagnòstica a tenir importants implicacions en la identificació de dianes terapèutiques, de manera que ja forma part de lestratègia terapèutica.
IMPACTE DEL CÀNCER EN LA NOSTRA SOCIETAT
El càncer és avui, malgrat tots els avanços aconseguits, un dels problemes de salut més importants en la major part dels països occidentals per la seua freqüència i letalitat, el sofriment humà que provoca, els recursos sanitaris implicats en la seua assistència i els nombrosos interrogants oberts sobre la seua etiologia.
Les xifres són descoratjadores. Quasi 10 milions de persones moren de càncer cada any al món; una de cada tres dones i un de cada dos homes seran diagnosticats de càncer al llarg de la seua vida, i als països occidentals el càncer ja ha superat la malaltia cardiovascular com a causa més freqüent de mort.
Entre els 45 i els 65 anys, el càncer és responsable de més morts que les malalties cardiovasculars o els accidents de trànsit junts. Mentre que en les últimes tres dècades la mortalitat cardiovascular ha disminuït un 60%, la mortalitat per càncer sha mantingut estable.
Al llarg del segle xx sha observat en quasi tots els països un clar augment en la incidència del càncer, sobretot per la major longevitat de la població, ja que ledat és un dels factors de risc més importants per a laparició del càncer. És evident que el patró de morbiditat i mortalitat de les societats occidentals ha canviat; hi contribueix en gran manera un control més exhaustiu de les infeccions i dels problemes derivats de la malnutrició. Daltra banda, les noves tecnologies aplicades al diagnòstic del càncer i el millor accés a latenció sanitària faciliten el diagnòstic de tumors que, en altres moments, haurien restat llarg temps ocults i potser mai no haurien pogut ser diagnosticats.
Tot i així, lincrement de la incidència del càncer no sha dassociar únicament a canvis en lestructura dedat de la població, a les noves tecnologies o als programes de cribratge, sinó a la influència daltres factors. La vinculació del càncer amb factors ambientals és àmpliament acceptada, entenent com a tals factors els que afecten globalment poblacions, com la contaminació atmosfèrica i els carcinògens ocupacionals, i també els que es relacionen amb els hàbits de vida, com el consum de tabac, alcohol, el tipus de dieta o lactivitat física.
Aquests factors ambientals interaccionen amb la cèl·lula sana i hi indueixen modificacions en el material genètic. Per això, el coneixement dels mecanismes genètics i biològics de la cèl·lula tumoral constitueixen, com dèiem, el camí per a combatre aquesta malaltia.
BASES MOLECULARS DEL CÀNCER
La transformació maligna
Des que Watson i Crick van suggerir lestructura de doble hèlix de lADN, la ingent inversió en recerca ha generat un gran coneixement sobre la biologia del càncer i la genètica molecular. Durant els últims anys, els avanços experimentats en el camp de la biologia molecular han permès identificar els mecanismes genètics i moleculars que causen la transformació cel·lular maligna i han obert les portes a la utilització de nous biomarcadors predictius i pronòstics, així com al tractament molecular del càncer.
Els èxits recents amb noves teràpies es basen en aquest coneixement acumulat al llarg de dècades de recerca bàsica en genètica, senyalització cel·lular i biologia cel·lular i molecular. En particular, hem après que la gènesi del càncer sassembla al procés de mutació i selecció subjacent en la nostra pròpia evolució i que els senyals que estimulen o suprimeixen la proliferació, la mort cel·lular, la diferenciació i quiescència en les cèl·lules canceroses són similars als que trobem en cèl·lules normals durant el desenvolupament.
També hem après que lalteració de les característiques que doten les cèl·lules dun fenotip maligne és causada per mutacions en cèl·lules somàtiques dels anomenats oncogens, amb guany de funció, i dels gens supressors de tumor, amb pèrdua de funció inhibitòria.
Oncogèn és el gen alterat el producte del qual pot actuar de forma dominant per ajudar a fer que una cèl·lula es transforme en maligna. Els productes dels oncogens inclouen factors de transcripció, remodeladors de cromatina, factors de creixement, receptors de factors de creixement, molècules transductores de senyal i reguladors dapoptosi.
Un gen supressor de tumor és el gen que evita la formació dun càncer, i les mutacions que impliquen una pèrdua de la seua funció augmenten la susceptibilitat a càncer. Típicament estan involucrats en el manteniment de la integritat genòmica (reparació dADN, segregació cromosòmica) i en el control del cicle cel·lular. La mutació en gens supressors té com a conseqüència ladquisició de lanomenat fenotip mutador, que comporta una taxa de mutació més alta i doncs ladquisició del repertori de mutacions necessari per a desencadenar un càncer. El paradigma de gen supressor és p53.
Una vegada que han aparegut les primeres mutacions, es facilita el desenvolupament de mutacions addicionals que possibilitaran el desenvolupament del tumor per mitjà dun procés de múltiples passos, en una successió de canvis genètics que proporcionen un avantatge de creixement.
Lany 2000, Hanahan i Weinberg van suggerir que la immensa majoria de tumors, amb independència de les peculiaritats genètiques de cada tumor, sorgeixen de ladquisició de sis alteracions fenotípiques de la fisiologia cel·lular que de forma col·lectiva dicten el creixement maligne: 1) proliferació cel·lular autònoma; 2) insensibilitat a senyals antiproliferatius; 3) evasió dapoptosi (mort cel·lular programada); 4) inducció dangiogènesi; 5) capacitat de divisió indefinida (immortalitat replicativa); 6) capacitat dinvasió i metàstasi. Perquè es produïsca un càncer han destar activades diverses daquestes alteracions, si bé lordre daparició i el nombre total varien en els diferents tipus de tumors.
Lany 2000, Hanahan i Weinberg van suggerir que la immensa majoria de tumors, amb independència de les peculiaritats genètiques de cada tumor, sorgeixen de ladquisició de sis alteracions fenotípiques de la fisiologia cel·lular que de forma col·lectiva dicten el creixement maligne: 1) proliferació cel·lular autònoma; 2) insensibilitat a senyals antiproliferatius; 3) evasió dapoptosi (mort cel·lular programada); 4) inducció dangiogènesi; 5) capacitat de divisió indefinida (immortalitat replicativa); 6) capacitat dinvasió i metàstasi. Perquè es produïsca un càncer han destar activades diverses daquestes alteracions, si bé lordre daparició i el nombre total varien en els diferents tipus de tumors.
Aquestes sis característiques continuen sent bàsiques, si bé shan ampliat després del coneixement generat durant lúltima dècada; shi ha incorporat, entre daltres, la capacitat per a modificar el metabolisme energètic i levasió dels mecanismes immunitaris.
Proliferació cel·lular autònoma
Les cèl·lules normals requereixen senyals de creixement per a assolir un estat dactivitat proliferativa que permeta el manteniment de la seua població. Aquests senyals proliferatius se solen transmetre a linterior de la cèl·lula mitjançant receptors transmembrana (p. ex., família de receptors del factor de creixement epidèrmic), als quals suneixen diversos factors de creixement (p. ex., el factor de creixement epidèrmic i el factor transformador de creixement alfa) en la superfície de la membrana cel·lular.
A diferència de les cèl·lules normals, les tumorals presenten una menor dependència dels estímuls exògens de creixement. Les estratègies moleculars que garanteixen aquesta autonomia proliferativa es basen, en general, en la producció autocrina dels seus propis factors de creixement, en alteracions dels receptors transmembrana o bé de les cascades senyalitzadores intracel·lulars que tradueixen el senyal proliferatiu en acció.
Shan descrit diversos mecanismes dactivació aberrant del receptor: sobreexpressió, amplificació del gen, mutacions activadores, sobreexpressió del lligand i/o pèrdua de mecanismes de retroalimentació negativa. Així mateix, en la major part dels tumors es detecten mutacions activadores en reguladors intracel·lulars essencials de les vies de senyalització dels receptors transmembrana com Ras o fostatidilinositol-3-cinasa (PI3K), o bé mutacions inactivadores de reguladors negatius com PTEN (fosfatasa i homòleg de tensina delecionat en el cromosoma 10). A vegades sobserven alteracions en els senyals extracel·lulars.
Lactivació anòmala dels receptors transmembrana i de les seues vies de senyalització va acompanyada dun curs clínic més agressiu. Per això es va proposar que aquests receptors podrien ser dianes terapèutiques òptimes per al tractament dels tumors. La confirmació recent daquesta hipòtesi amb leficàcia dels tractaments dirigits contra receptors de la tirosina-cinasa ha revolucionat el tractament del càncer.
Entre els receptors de la tirosina-cinasa, els membres de la família del receptor del factor de creixement epidèrmic (EGFR), constituïda per 4 membres (EGFR o ErbB1, HER2 o ErbB2, ErbB3 i ErbB4), en són un bon exemple. Aquesta família de receptors té un alt grau dhomologia estructural i funcional. Cada receptor consta dun domini extracel·lular causal de la unió al lligand i la dimerització, un domini transmembrana i un domini intracel·lular amb activitat tirosina-cinasa. Dels 4 membres, no es coneix lligand per a ErbB2, i un altre, ErbB3, no posseeix activitat tirosina-cinasa. Els receptors ErbB1, ErbB3 i ErbB4, després de la unió del lligand, dimeritzen preferentment amb ErbB2, un transactivador potent del senyal intracel·lular. La dimerització activa el domini cinasa intracitoplasmàtic i a continuació sautofosforilen els múltiples residus de tirosina de la cua C-terminal de tots dos monòmers. Les tirosines fosforilades permeten lancoratge de proteïnes senyalitzadores (p. ex., Grb2 i/o Shc), que activen les tres vies principals de senyalització: la via Ras/Raf/MAPcinasa, la via Jak/Stat i la via PI3K/Akt, responsables de funcions tan essencials com la transcripció, la regulació del cicle cel·lular, el metabolisme, lapoptosi, la motilitat cel·lular i la diferenciació.
Entre els membres de la família EGFR, ErbB1 i ErbB2 han estat àmpliament estudiats com a dianes terapèutiques. Les concentracions elevades dErbB2 es relacionen amb un pitjor pronòstic en el càncer de mama. ErbB1 intervé en el desenvolupament i la progressió de tumors de cap i coll, pulmó, pàncrees, bufeta i mama. Igualment, els tumors que sobreexpressen els dos receptors presenten un pitjor pronòstic que els que en sobreexpressen un de sol. Actualment es disposa de dues classes dagents anti-EGFR que ofereixen diversos avantatges potencials de tractament: anticossos monoclonals dirigits contra el domini extracel·lular del receptor i molècules petites, inhibidores de forma competitiva del trifosfat dadenosina del domini tirosina-cinasa intracitoplasmàtic del receptor. Finalment, sestan desenvolupant inhibidors de les principals vies intracel·lulars de senyalització, amb resultats esperançadors.
La insensibilitat a senyals antiproliferatius
Tota cèl·lula normal respon a estímuls proliferatius, que la indueixen a la divisió, i antiproliferatius, encarregats de regular aquest procés evitant la mitosi incontrolada. La insensibilitat a senyals antiproliferatius és un dels signes característics de les cèl·lules tumorals, i com a conseqüència es produeix un clon cel·lular amb capacitat de dividir-se de forma incontrolada. El factor clau en aquesta decisió és la proteïna del retinoblastoma (pRb), que quan està hipofosforilada bloca la proliferació mitjançant el segrest i lalteració funcional dels factors de transcripció E2F, responsables del control de lexpressió dels gens essencials per a la progressió de la fase G1 a la fase S.
La proteïna pRb shiperactiva en càncer i provoca que les cèl·lules siguen insensibles als senyals antiproliferatius que normalment bloquen la transició a la fase S. Les mutacions de p16 tindrien un efecte semblant. També té efecte antiproliferatiu TGFβ, factor soluble que evita la inactivació de pRb i doncs lavanç de la fase G1. Una pèrdua dexpressió o funció de receptors de TGFβ o mutacions que eliminen lexpressió de molècules que transdueixen el senyal de TGFβ (factors SMAD), permeten la inactivació de pRb. Tanmateix, se sap que TGFβ té un paper dual en càncer, ja que actua com a supressor en les fases inicials dels tumors i com a agent protumoral en fases avançades. El segon mecanisme antiproliferatiu que les cèl·lules canceroses han de superar és lescapada del programa de diferenciació, associat a un estat postmitòtic i irreversible. La sobreexpressió de Myc o la inactivació de la via APC/β-catenina són exemples descapada a aquesta diferenciació.
Levasió dapoptosi
La capacitat que una població cel·lular tumoral té dexpandir-se en nombre és determinada no solament per la taxa de proliferació cel·lular, sinó també per la taxa de mort cel·lular. Ladquisició de resistència a la mort cel·lular programada
o apoptosi representa una característica de la major part dels tumors.
Aquesta característica dóna als tumors la capacitat de créixer, fins i tot amb taxes de proliferació baixes. Els mecanismes fonamentals per a desactivar lapoptosi inclouen la pèrdua de funció del supressor de tumor p53 i el guany de funció dinhibidors dapoptosi (Bcl-2). El mecanisme més freqüent devasió dapoptosi és la inactivació funcional de p53, que es dóna en més del 50% dels càncers.