Советская фармакология дала два широко известных на территории бывшего СССР антидепрессанта: пипофезин (трициклический антидепрессант, с 1970 года), пирлиндол (селективный ингибитор МАО-А, с 1975 года).
Родоначальником нового класса антидепрессантов, влияющих преимущественно на серотонин (селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, далее СИОЗС) стал флуоксетин (с 1987 года), вслед за которым появились его «одногрупники»: сертралин (с 1991 года), пароксетин (с 1992 года), флувоксамин (с 1994 года), циталопрам (с 1998 года) и его S-энантиомер эсциталопрам (с 2002 года), препараты этого класса в настоящее время являются самыми распространенными и назначаемыми при депрессиях и коморбидных им расстройствах [8, 9, 26, 85].
Практически одновременно с СИОЗС в клиническую практику вошли препараты других классов: венлафаксин (СИОЗСН*, с 1993 года), митразапин (НаССА*, с 1996 года), милнаципран (СИОЗСН*, с 1998 года), дулоксетин (СИОЗСН*, с 2004 года), агомелатин (мелатонинергический АД, с 2009 года), вортиоксетин (серотониновый модулятор-стимулятор, с 2013 года).
* селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина;
** норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты.
Лечебные и побочные эффекты
Механизм и спектр действия АД связан с их влиянием на концентрацию моноаминов в синаптической щели и реципторной активностью (влияние на серотониновые, норадреналиновые, адреналиновые, дофаминовые, мускариновые, гистаминовые, мелатониновые и другие рецепторы), а также влиянием на некоторые другие факторы [51 54] и проявляется, в настоящее время пятью основными эффектами [59]:
1) антидепрессивный;
2) анксиолитический (противотревожный);
3) влияние на синдром навязчивости;
4) влияние на синдром зависимости;
5) антиноцицептивный (противоболевой).
Обратной стороной лечебных эффектов являются побочные эффекты и осложнения терапии, которые обусловлены основным механизмом действия препаратов, а именно преимущественно увеличением концентрации моноаминов в синаптической щели и в периферических тканях, влиянием на различные рецепторы, наиболее часто встречающимися из которых являются: суицидальный риск, риск развития серотонинового синдрома, синдром отмены, СИОЗС-индуцированный синдром апатии, риск развития антидепрессант-индуцированной мании (в рамках биполярного аффективного расстройства, далее БАР), сексуальные нарушения, инициальная тревога (в начале терапии).
Степень выраженности и соотношение лечебных и побочных эффектов между собой определяют спектр клинического применения препарата.
Необходимо отметить, что АД не являются стимуляторами, т. е. не могут повышать настроение у здоровых лиц [60].
Также для всех АД характерен т. н. эффект «пороговой дозы» (ниже которой достаточного терапевтического действия не развивается) [61].
Ниже представлен рекомендуемый диапазон доз АД в России [7, 47], данные могут значительно отличаться (в зависимости от производителя торговое наименование препарата, формы выпуска, дозировки, согласно официально зарегистрированной в России инструкции к препарату на момент написания книги), необходимо уточнение информации в каждом конкретном случае согласно инструкции (название [минимальная стартовая доза, мг\сут максимальная доза, мг\сут]):
Имипрамин [25300].
Кломипрамин [25250].
Амитриптилин [25300].
Мапротилин [25225].
Флуоксетин [2080].
Циталопрам [2060].
Пароксетин [2060].
Сертралин [50200].
Флувоксамин [50300].
Эсциталопрам [520].
Миансерин [30120].
Тразодон [50600].
Миртазапин [1545].
Тианептин [12,537,5].
Венлафаксин [75375].
Милнаципран [50200].
Дулоксетин [40120].
Агомелатин [2550].
Основные клинически значимые проблемы применения антидепрессантов и тактика их профилактики и коррекции представлены ниже:
суицидальный риск информация о проблеме проблема достаточно противоречива (есть сведения, как подтверждающие [6267], так и опровергающие [62, 6971] эту точку зрения), в настоящее время вопрос активно изучается [62, 68]; однако, в случае наличия выраженных активных суицидальных тенденций, рекомендовано стационарное лечение; при амбулаторном лечении рекомендована оценка суицидального риска и частые визиты на амбулаторный прием в начале терапии (в случае наличия отрицательной динамики психического состояния рассмотрение вопроса лечения в психиатрическом стационаре), выписка препаратов в ограниченном количестве и предупреждение родных и близких о необходимости контроля приема препаратов и состояния пациента;
риск развития серотонинового синдрома ограничение комбинированной терапии серотонинэргическими приепаратами, контроль диеты (ограничение триптофансодержащих продуктов), тщательное наблюдение при включении в схему терапии новых лекарств и внимательный учет фармаковзаимодействий (при приеме пациентом других препаратов), соблюдение промежутка без терапии при смене препарата (согласно инструкции), контроль за состоянием соматического здоровья;
синдром отмены постепенная медленная отмена, в случае отсутсвия эффекта перевод на препарат аналогичной группы (желательно с учетом эквивалента) с более длительным периодом полувыведения (чаще всего флуоксетин) и медленная отмена уже этого препарата [72, 73];
СИОЗС-индуцированный синдром апатии снижение дозировки или отмена препарата (если это возможно), перевод на антидепрессант другой группы [7476];
риск развития антидепрессант-индуцированной мании (в рамках БАР) тщательный сбор анамнестических сведений (с диагностической целью) для оценки указанного риска [77], обязательное добавление в схему терапии адекватных дозировок нормотимиков [78, 79], по данным исследований меньший риск вызывают препараты группы СИОЗС [61, 78];
сексуальные нарушения снижение дозировки или отмена препаратов (если это возможно) [80], перевод на антидепрессант другой группы в меньшей степени влияющий на сексуальные нарушения (моклобемид, тразодон, миртазапин, агомелатин, амитриптиллин, кломипрамин) [8083], аугментация (при наличии показаний, арипипразолом, оланзапином, ламотриджином и др.) [80];
инициальная тревога (в начале терапии АД) начало терапии с инициальных доз препаратов и их титрование в течении 14-х недель (2550% нормальной стартовой дозы), тактика «бензодиазепинового моста» назначение анксиолитика (чаще бензодиазепинового транквилизатора) коротким курсом (обычно до 2х, максимум 3х недель, в малых или средних дозах) на период развертывания действия АД [84].
В настоящее время в России (по некоторым оценкам) [79] из группы АД наиболее популярными в клинической практике являются (в пордке убывания): пароксетин, сертралин, эсциталопрам, флувоксамин, тразодон, венлафаксин.
Для сравнения, в настоящее время в США (по некоторым оценкам) [26] из группы АД наиболее популярными в клинической практике являются (в пордке убывания): сертралин, циталопрам, тразодон, эсциталопрам, бупропион (в России не зарегистрирован), флуоксетин, дулоксетин, венлафаксин, пароксетин.
Классификации
Существует несколько классификаций антидепрессантов, которые представлены ниже.
Классификация по механизму действия (согласно АТХ) [1] (из разрешенных в настоящее время в России) представлена ниже:
N06AA Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов (имипрамин, кломипрамин, амитриптилин, мапротилин).
N06AB Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (флуоксетин, циталопрам, пароксетин, сертралин, флувоксамин, эсциталопрам).
N06AF Неселективные ингибиторы моноаминооксидазы (в настоящее время зарегистрированных в России представителей группы нет).
N06AG Ингибиторы моноаминооксидазы типа А (моклобемид).
N06AX Прочие антидепрессанты (миансерин, тразодон, миртазапин, тианептин, венлафаксин, меланципран, дулоксетин, агомелатин, зверобоя трава, вортиоксетин, пирлиндол (Россия), пипофезин (Россия)).
В России наиболее распространена классификация АД по неспецифической активности (особенностям клинического эффекта) [85, 86], которая представлена ниже:
седатики (амитриптилин, миансерин, пипофезин, флувоксамин, тразодон, миртазапин);
стимуляторы (имипрамин, флуоксетин, милнаципран);
сбалансированого действия (мапротилин, сертралин, пароксетин, пирлиндол, кломипрамин, венлафаксин, циталопрам, тианептин).
Ниже представлена менее распространенная отечественная классификация АД по наличию побочных эффектов и особенностям переносимости [87]:
АД первого ряда (все СИОЗС и СИОЗСН, пирлиндол, моклобемид, миансерин, тианептин, пипофезин, миртазапин) препараты с относительно хорошей переносимостью, могут широко применяться (и применяются) в психиатрической и общесоматической сети.
АД второго ряда (амитриптилин, имипрамин, кломипрамин, мапротилин) препараты с рядом значительных побочных эффектов, ограничивающих возможности их применения.