Мой личный научный интерес к этой проблеме существует уже давно. Более 30 лет я занимаюсь применением клеточных препаратов при лечении нервных болезней, в том числе и при БАС, и не могу разделить ни первую, ни вторую точку зрения относительно применения СК при нейродегенеративных заболеваниях. Я абсолютно уверен и точно знаю, что сама по себе технология применения клеточных препаратов для лечения нейродегенеративного заболевания действительно работает, но только тогда, когда решены фундаментальные вопросы остановки патологического процесса и прогредиентности заболевания и преодолены молекулярно-генетические проблемы нозоспецифической гистосовместимости клеточных систем и донорской нервной ткани и реципиента. Попытаюсь пояснить свой собственный, и далеко не формальный интерес к этой проблеме, а также 30-летний опыт пока еще низкоэффективных попыток применения различных клеточных систем в эксперименте и клинике при БАС. Ответ на этот вопрос лежит в истории моего личного опыта применения клеточных препаратов для лечения БАС.
Впервые в моей клинической практике я применил клеточный препарат для лечения пациента с БАС 15 апреля 1993 г. Будучи старшим ординатором неврологического отделения 32 Центрального военно-морского клинического госпиталя Министерства обороны РФ, я лично осуществил первое в мире введение препарата фетальных нервных клеток в субарахноидальное пространство больного с БАС. Препарат был изготовлен в лаборатории клинической иммунологии ГУ НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии РАН (Москва) по биотехнологиям руководителя этой лаборатории профессора Г. Т. Сухих, изготовителем препарата был кандидат медицинских наук А. Ю. Аникин. Мы так подробно останавливаемся на деталях, чтобы вспомнить пионеров этого уникального направления развития медицины. Но это было далеко не началом истории терапии клеточными препаратами при БАС.
В течение трех лет (с 1990 г.) в рамках закрытых программ по нейротрансплантации Министерства обороны РФ на базе НИИ трансплантологии и искусственных органов Минздрава РФ (директор академик РАН и РАМН В. И. Шумаков) нашей командой военных врачей отрабатывалось применение фетальных нервных клеток для лечения боевой травмы головного и спинного мозга. Технология клеточной терапии повреждений мозга сначала была изучена в эксперименте на крысах, собаках и телятах с огнестрельными и минно-взрывными ранениями на базе ГУ НИИ трансплантологии и искусственных органов Минздрава РФ и Российского университета дружбы народов им. Патриса Лумумбы. Когда были получены первые результаты трансплантации фетальных нервных клеток в поврежденный спинной мозг экспериментальных животных и показана возможность регенерации поврежденной нервной ткани, в качестве контроля были выполнены более 50 трансфузий данных клеток в спинномозговое пространство животных. Был зарегистрирован клинико-морфологический эффект отчетливой регенерации мозга, почти такой же, как и при прямой трансплантации клеток, непосредственно введенных в ткань СМ. Главной особенностью этих исследований был подмеченный нами экспериментальный факт восстановления дегенерировавших нервных волокон боковых столбов спинного мозга при спинномозговой травме. Позже мы подтвердили эти научные факты и у человека. Однако, завершив эксперименты на животных, мы никак не могли перейти к применению клеточных препаратов на людях. Раньше до нас никто и никогда в мире не применял интратекальное введение клеточных препаратов для лечения нервных болезней. И это притом, что тогда уже более 1015 лет в спинномозговой канал вводились антибиотики и химиопрепараты, однако клеточную суспензию вводить интратекально было страшно и опасно. Тем более, что это касалось не онкологических больных, а пациентов неврологического профиля. Необходимо было быть уверенным в том, что после цитотрансфузии клеточного препарата в спинномозговой канал не будет тяжелых витальных осложнений, связанных с возможной окклюзией ликворных путей у человека введенным клеточным препаратом. Ученый совет и Этический комитет НИИ транспланталогии и искусственных органов Минздрава России, учитывая мишень этих клеток в виде боковых столбов спинного мозга, порекомендовали нам сделать модель нейродегенеративного заболевания на 30 животных с болезнью Паркинсона и 30 крысах с моделью типа БАС. Мы выполнили эту работу и увидели потрясающий научный феномен: все фетальные нервные клетки, стереотаксически введенные в нервную ткань здорового головного и спинного мозга животных, лизировались и уничтожались, а при наличии повреждений в мозге эти клетки встраивались в зоны повреждения и частично восстанавливали функцию. Но самое интересное явление отмечалось при трансфузии суспензии фетальных нервных клеток в ликворное пространство. Эти клетки формировали конгломераты и «прилипали» к мягкой мозговой оболочке ГМ и СМ, затем вокруг конгломерата клеток формировалась новая мягкая мозговая оболочка, и конгломерат клеток становился частью нервной ткани. В дальнейшем клетки из конгломерата мигрировали в зоны повреждения ГМ и СМ и восстанавливали функцию поврежденных зон ГМ и СМ. Подробный отчет о данной работе представлен в монографии А. С. Брюховецкого «Нейротрансплантация и тканевая инженерия мозга в лечении нервных болезней», вышедшей в свет в 2003 г. Поэтому, прежде чем начать применение этих клеточных систем у раненых бойцов нашего госпиталя, было решено проверить безопасность введения суспензии фетальных нервных клеток у человека на терминальных стадиях больных с БАС, где риск был минимальным. Первым пациентом, получившим фетальные нервные клетки, стал больной мичман запаса Кар-в, 49 лет, с бульбарной формой БАС. Клетки для трансфузии в спинномозговой канал пациенту были получены из мозгового пузыря трех эмбрионов человека 12 недель гестации в лаборатории иммунологии ГУ НИИ акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (директор академик РАМН, профессор, доктор медицинских наук В. И. Кулаков, руководитель лаборатории иммунологии профессор Г. Т. Сухих). Весь материал предоставлялся данным академическим учреждением в госпиталь бесплатно, был стандартизирован и сертифицирован. То, что произошло с больным Кар-вым после интратекального введения клеточного препарата, можно было бы назвать только «чудом исцеления». Больной Кар-в, которому диагноз БАС был установлен ведущими неврологами страны в ГУ НИИ неврологии РАМН, с выраженным спастическим тетрапарезом, глубокими атрофиями мышц конечностей и прогрессирующими фибрилляциями мышц плечевого пояса и полной невозможностью к самостоятельному самообслуживанию, уже на пятый день после клеточной терапии отметил резкое уменьшение фибрилляций, к 14-му дню после трансфузии клеточного препарата у него стали уменьшаться атрофии мышц конечностей, и к 24-му дню после цитотрансфузии у него восстановилась функция самообслуживания: он стал сам одеваться, а к 30-му дню лечения стал сам застегивать большие пуговицы на больничной куртке. Через два месяца больной Кар-в был выписан из стационара и самостоятельно, на своих ногах, с опорой на трость, ушел из стационара. Данный случай наблюдали и обсуждали более 10 неврологов и нейрохирургов Центрального военно-морского клинического госпиталя. Мы сняли это «чудесное восстановление» на видеокамеру и демонстрировали всем желающим. После выписки из неврологического стационара у пациента Кар-ва продолжали уменьшаться атрофии мышц верхних и нижних конечностей в течение шести месяцев, значительно увеличился объем движений в них. К сожалению, мы не смогли увидеть дальнейшего «чуда полного излечения» пациента, так как через шесть месяцев после выписки он попал в автомобильную аварию и умер у себя на даче от жировой эмболии, полученной в результате переломов длинных трубчатых костей и полученных травм.
Последующие годы наша группа неоднократно пыталась повторить у других больных с БАС тот же результат нейровосстановления, как у больного Кар-ва, но, к сожалению, не удалось получить даже десятой части того успеха, полученного у самого первого пациента с применением препарата фетальных нервных клеток. Аналогичная ситуация характерна и для терапии клетками, полученными из пуповинной крови. И с 2003 г. мы полностью отказались от применения этих клеточных систем в лечении неврологических заболеваний. Если исследователь неспособен повторить собственный полученный результат, то эти исследования бесполезны и малонаучны. Я так и не смог повторить за все годы своего изучения клеточной терапии при БАС свой самый лучший результат. Однако мне стало очевидно, что в природе существует комбинация донорских клеточных и тканевых компонентов, которые способны реально восстановить поврежденные моторные нейроны и восстановить утраченные функции ГМ и СМ, даже несмотря на кажущуюся необратимость дегенеративно-атрофического процесса в нервной системе. Поэтому предложенная вам для ознакомления монография это многолетняя попытка найти альтернативное решение в терапии БАС, используя стандартизированные клеточные продукты и лекарственные препараты, способные создать иммунные и гистотканевые предпосылки для восстановления нейроповреждений при БАС.
Мы построили эту книгу достаточно традиционно для монографической научной литературы. В первой главе книги проведен анализ актуальности изучения проблемы бокового амиотрофического склероза и даны современные определения понятия БАС и (или) БМН. В ней предпринята попытка представить последние исследования в области эпидемиологии БАС, поговорить об этиологии и патогенезе данного заболевания (глава вторая). Далее обсуждается спектр морфологических изменений при данном нейродегенеративном заболевании (глава третья). В четвертой главе монографии представлены основные известные протеомные изменения при боковом амиотрофическом склерозе. Пятая глава монографии посвящена фундаментальным аспектам избирательной дегенерации и проблеме эксайтотоксичности в биологии БАС, а также анализу повреждений гематоэнцефалического барьера при БАС на основе анализа концентрации нейроспецифических белков и антител к ним. Мы впервые публикуем эти данные, которые больше свидетельствуют об аутоиммунном генезе болезни, чем о первичной нейродегенерации. В шестой главе представлены существующие классификации БАС и систематизированы основные клинические проявления этого нейродегенеративного заболевания. Представлены собственные клинические наблюдения больных с БАС. Что касается седьмой главы книги, то в ней проанализированы основные информационно-коммутационные механизмы формирования ведущих клинических симптомов и синдромов при боковом амиотрофическом склерозе. Это достаточно специфичная глава, которая дает реальные представления о молекулярно-биологических механизмах формирования ведущих синдромов заболевания. Она дает новые представления для понимания и создания новой терапевтической стратегии молекулярно-нацеленного лечения БАС.
Глава восьмая поднимает проблему диагностики БАС, и в ней обсуждаются существующие диагностические алгоритмы выявления болезни. Абсолютно новый взгляд на иммунологию БАС нами сформулирован именно в девятой главе. Несомненно, что возможное решение проблемы эффективного лечения БАС может быть теоретически найдено, если будут отработаны молекулярно-биологические маркеры ранней диагностики этого заболевания. То есть диагностика заболевания должна будет осуществляться на самых ранних этапах болезни, когда большая часть мотонейронов ГМ и СМ еще сохранена. При этом показано, что ранняя молекулярно-биологическая диагностика БАС возможна и может быть реализована по анализу специфики изменений протеомного профиля поверхностных белков мембраны ГСК больного с БАС. Полагаем, что выявленные нами специфические маркеры белков клеточной поверхности ГСК, появляющиеся при БАС, являются нозоспецифичными для данного заболевания и диагностика БАС-специфичного профиля белков мембраны ГСК при БАС может стать важнейшим критерием ранней молекулярно-биологической диагностики этого заболевания. Насколько правильны наши доказательства и предположения в этой главе по ранней иммунодиагностике БАС, покажут время и дальнейшие фундаментальные исследования в данном направлении. Но наши находки проливают свет на механизмы развития данного заболевания, которые могут стать мишенями для целенаправленной терапии этого фатального заболевания.