Мы построили эту книгу достаточно традиционно для монографической научной литературы. В первой главе книги проведен анализ актуальности изучения проблемы бокового амиотрофического склероза и даны современные определения понятия БАС и (или) БМН. В ней предпринята попытка представить последние исследования в области эпидемиологии БАС, поговорить об этиологии и патогенезе данного заболевания (глава вторая). Далее обсуждается спектр морфологических изменений при данном нейродегенеративном заболевании (глава третья). В четвертой главе монографии представлены основные известные протеомные изменения при боковом амиотрофическом склерозе. Пятая глава монографии посвящена фундаментальным аспектам избирательной дегенерации и проблеме эксайтотоксичности в биологии БАС, а также анализу повреждений гематоэнцефалического барьера при БАС на основе анализа концентрации нейроспецифических белков и антител к ним. Мы впервые публикуем эти данные, которые больше свидетельствуют об аутоиммунном генезе болезни, чем о первичной нейродегенерации. В шестой главе представлены существующие классификации БАС и систематизированы основные клинические проявления этого нейродегенеративного заболевания. Представлены собственные клинические наблюдения больных с БАС. Что касается седьмой главы книги, то в ней проанализированы основные информационно-коммутационные механизмы формирования ведущих клинических симптомов и синдромов при боковом амиотрофическом склерозе. Это достаточно специфичная глава, которая дает реальные представления о молекулярно-биологических механизмах формирования ведущих синдромов заболевания. Она дает новые представления для понимания и создания новой терапевтической стратегии молекулярно-нацеленного лечения БАС.
Глава восьмая поднимает проблему диагностики БАС, и в ней обсуждаются существующие диагностические алгоритмы выявления болезни. Абсолютно новый взгляд на иммунологию БАС нами сформулирован именно в девятой главе. Несомненно, что возможное решение проблемы эффективного лечения БАС может быть теоретически найдено, если будут отработаны молекулярно-биологические маркеры ранней диагностики этого заболевания. То есть диагностика заболевания должна будет осуществляться на самых ранних этапах болезни, когда большая часть мотонейронов ГМ и СМ еще сохранена. При этом показано, что ранняя молекулярно-биологическая диагностика БАС возможна и может быть реализована по анализу специфики изменений протеомного профиля поверхностных белков мембраны ГСК больного с БАС. Полагаем, что выявленные нами специфические маркеры белков клеточной поверхности ГСК, появляющиеся при БАС, являются нозоспецифичными для данного заболевания и диагностика БАС-специфичного профиля белков мембраны ГСК при БАС может стать важнейшим критерием ранней молекулярно-биологической диагностики этого заболевания. Насколько правильны наши доказательства и предположения в этой главе по ранней иммунодиагностике БАС, покажут время и дальнейшие фундаментальные исследования в данном направлении. Но наши находки проливают свет на механизмы развития данного заболевания, которые могут стать мишенями для целенаправленной терапии этого фатального заболевания.
В десятой главе представлены существующие взгляды ученых на классический конвенциональный подход к лечению БАС. Обсуждение его отчасти является формальным перечислением спектра современных лечебных, но малоэффективных мероприятий, которые сегодня активно используются в лечении БАС.
В одиннадцатой главе книги подробно обсуждаются экспериментальные модели БАС и способы применения клеточных препаратов на основе стволовых клеток у экспериментальных животных с моделями БАС. В этой главе даны обобщающие сведения авторов и научной литературы по клиническому трансляционному применению клеточных продуктов для терапии БАС у человека. В этой же главе книги представляются научные обобщения по достаточно новому направлению лечения БАС методам нейромодуляции и нейрореабилитации. В тринадцатой главе этой книги представлена принципиально новая стратегия лечения больных с БАС, основанная на применении специальных клеточных и лекарственных препаратов и наших собственных научных изысканиях. Эта стратегия не является панацеей и пока не позволяет полностью излечить больного, но она дает возможность приостановить болезнь и статистически достоверно продлить время жизни пациента с БАС. В четырнадцатой главе книги представлены нейровосстановительная терапия и возможности реставрации нейродегенеративных нарушений мотонейронов с использованием современных биомедицинских клеточных продуктов. В настоящее время нет другого метода лечения БАС, позволяющего реально увеличить медиану времени жизни больных БАС на 3040%.
В заключении монографии мы обобщили все наши научные находки и инновационные решения в диагностике и лечении БАС и сформулировали предполагаемые основные направления научных исследований БАС в ближайшем будущем.
В этом кратком вступлении мне хотелось бы поблагодарить сотрудников моей клиники и лично руководителя отделения нейрореабилитации клиники «НейроВита» врача-невролога Николая Ивановича Коваленко за помощь в курировании этого крайне тяжелого контингента неврологических больных и участие в научно-исследовательском изучении данного фатального заболевания, а также выразить признательность за терпимость и понимание среднего и младшего персонала клиники.
Автор будет рад принять все замечания и предложения по содержанию и клиническому смыслу изложенной в данной книге концепции ранней молекулярно-биологической диагностики и предложенной молекулярно-нацеленной (таргетной) стратегии лечения БАС по электронной почте neurovita-as@mail.ru.
Профессор, доктор медицинских наукА. С. БрюховецкийГлава 1. Актуальность проблемы, определения понятия и эпидемиология болезни
Впервые боковой амиотрофический склероз (БАС) был описан 150 лет назад физиологом Жан-Мартеном Шарко (J.-M. Charcot), которому удалось связать наблюдаемую у пациентов спастичность и патологию в спинном мозге (Rowland et al., 2001). Им было предложено название, которое используется до настоящего времени: слово «амиотрофический» отражает мышечную слабость и атрофию, а «латеральный склероз» обозначает склеротизацию передних и латеральных кортикоспинальных трактов, наблюдавшуюся им у больных с БАС (Wijesekera et al., 2009). В XIX в. в качестве самостоятельных клинических синдромов были описаны прогрессирующая мышечная атрофия (ПМА) (F. Aran, 1848), первичный боковой склероз (ПБС) (W. Erb, 1875) и прогрессирующий бульбарный паралич (ПБП) (A. Duchenne, 1860) (Бакулин и др., 2017). Так, Шарко рассматривал перечисленные состояния как отдельные синдромы, в то время как J. Dejerine и W. Gowers считали их проявлениями одной болезни. В статье «Проблема первичного бокового склероза», опубликованной в 1946 г., I.S. Wechsler и S. Brody отмечают, что клиника и течение ПБС, ПМА и БАС отличаются, что позволяет рассматривать их как отдельные дегенеративные состояния («склерозы») (Бакулин и др., 2017). Боковой амиотрофический склероз, или, сокращенно, БАС (англ. Amyotrophic Lateral Sclerosis, сокращенно ALS, болезнь Шарко, болезнь Лу Герига, прогрессирующая мышечная атрофия), представляет собой фатальное заболевание двигательных нейронов, которое сегодня получило новое название болезнь двигательных нейронов (БДН) (англ. motor neuron disease, MND). Заболевание характеризуется дегенеративными изменениями в верхних и нижних двигательных нейронах и приводит к прогрессирующей амиотрофии, фасцикуляциям, парезам, спастике, дыхательному параличу и смерти. Еще в 1933 г. W.R. Brain предложил использовать термин «болезнь двигательного нейрона» (БДН) для объединения клинически разных вариантов в одну общую диагностическую категорию. Сегодня этот термин в качестве названия заболевания является альтернативным названием БАС и достаточно прочно закрепился в современной зарубежной и отечественной клинической и научной неврологической литературе, хотя, по сути, не отражает всего диапазона известных к настоящему времени морфо-функциональных, геномно-постгеномных и информационно-коммутационных нарушений в нервной ткани, происходящих в организме пациента. Название БДН на самом деле больше отражает формальные морфологические и нейрофункциональные признаки болезни, чем ее сущность. Это название заболевания предполагает довольно примитивное понимание и представление о данной болезни как о локальном изолированном поражении первого и второго мотонейронов головного мозга (ГМ) и спинного мозга (СМ) человека. Мы считаем, что понимание патологии БАС исключительно как повреждения или заболевания моторных нейронов является фундаментальным научным заблуждением и очень ограничивает потенциальные возможности и перспективы для поиска реальной терапии. Другими словами, свести всю проблему возникновения БАС к проблеме только повреждения моторных нейронов теоретически и методологически неправильно и научно-практически неверно. Это, по сути, равносильно перестановке причины и следствия научного явления. Это понимание заболевания не просто словесная эквилибристика, а скорее подмена понятий, и она является скорее научным тупиком, чем научным прорывом. Современное понимание БАС как болезни моторного нейрона это проявление глобальных научных представлений устаревшего фундаментального системного анатомо-физиологического подхода к изучению нервных и психических болезней, который, к сожалению, не позволяет найти способа излечения от этого заболевания до настоящего времени. Если вы проанализируете все основные работы в области БАС за последнее время, то увидите, что новая формулировка заболевания как БМН привела к тому, что все исследователи сосредоточились на поиске внутренних, преимущественно генетических и эпигенетических причин этого заболевания, связанных непосредственно с повреждением мотонейронов, который пока не увенчался успехом. И скорее всего, это не даст нам ожидаемых результатов в будущем. Несомненно, в результате постоянных фундаментальных генетических исследований с секвенированием генома, изучением транскритомов экспрессии генов и протемного картирования моторных нервных клеток будут найдены новые, еще неизвестные патологические генетические, РНК- и протеомные патологические модификации в геноме, транскриптоме и протеоме мотонейронов, кроме уже известных 108 генетических мутаций в геноме и более 100 обнаруженных изменений белкового профиля мотонейронов у пациентов с БАС. Но это не даст нужного нам ответа и самое главное не даст возможности найти нужное терапевтическое решение проблемы. Устаревший методологический инструментарий системного подхода в нейронауке, революционный в ХХ в., сегодня мешает пойти дальше, и понимание БАС как БДН является его классическим представлением и главным, по нашему мнению, «тормозом» учения о боковом амиотрофическом склерозе.