Следующим этапом развития атеросклероза сосудов является инфильтрация интимы циркулирующими в крови лейкоцитами-моноцитами. Суть в том, что окисленные ЛПНП хемотаксически привлекают моноциты, и момент установления прочной связи моноцита с клетками эндотелия считается самым ранним этапом своеобразного атеросклеротического воспаления. Напомним здесь, что термин «хемотакис» широко употребляется при рассмотрении иммунологических реакций (chemo «кровь», а taxis «траектория движения»). В нашем случае хемотаксические сигналы посылают модифицированные ЛПНП, ставшие для иммунной системы чужеродными клетками, и сигнализируют моноцитам о необходимости предпринять соответствующие «мероприятия» для утилизации «испорченных» ЛПНП. Моноциты принимают эти сигналы и выполняют следующие «мероприятия»: первое после недолгого пребывания в крови моноциты мигрируют в ткани, второе в тканях моноциты преобразуются в макрофаги.
Таким образом, скопившиеся в интиме моноциты превращаются в макрофаги. Модифицированные ЛПНП вследствие «поломки» белка апоВ-100 не распознаются ЛПНП-рецепторами, но зато хорошо распознаются так называемыми скэвенджер-рецепторами (рецепторами-мусорщиками) макрофагов. С помощью этих рецепторов макрофаги поглощают модифицированные ЛПНП, однако их поступление в макрофаги не регулируется рассмотренным выше механизмом обратной связи, а поэтому содержание модифицированных ЛПНП в макрофагах растет прямо пропорционально концентрации ЛПНП в крови. Таким образом, макрофаги поглощают окисленные ЛПНП и складируют их как мусор. Перегруженные липидами макрофаги далее превращаются в пенистые клетки (на гистологической картинке такие образования выглядят как сыр с большими дырками, поэтому и называются пенистыми клетками). Пенистые клетки в последующем подвергаются апоптозу запрограммированной клеточной смерти (сущность и роль апоптоза в жизни клеток мы рассмотрим в завершающей главе книги). При апоптозе происходит выделение холестерина, возникают его очаговые накопления в интиме артерии, что создает предпосылки для развития липидных пятен, а затем и липидных полосок предвестников бляшки.
Таков начальный механизм формирования атеросклеротической бляшки. По мере прогрессирования рассмотренного процесса в участках отложения липидов разрастается молодая соединительная ткань, что ведет к образованию фиброзных бляшек, в центре которых формируется липидное ядро. По мере созревания соединительной ткани коллагеновые волокна утолщаются, формируя соединительный каркас бляшки, который отделяет липидное ядро от просвета сосуда («покрышка»). Формируется типичная фиброзная бляшка, выступающая в просвет сосуда и нарушающая в нем кровоток. На ранних стадиях формирования бляшки ее липидное ядро хорошо выражено, а покрышка сравнительно тонкая и поэтому может повреждаться под действием различных факторов. Такие мягкие с эластичной покрышкой бляшки называют нестабильными, или осложненными, бляшками. Они, как правило, мало суживают просвет сосуда, но ассоциируются с высоким риском возникновения повреждений и разрывов фиброзной бляшки и образованием тромба. Суть в том, что контакт тромбоцитов с липидным ядром бляшки при его оголении вызывает активацию тромбоцитов: они начинают приклеиваться к поврежденному участку, что приводит к внезапному тромбозу сосуда. Образование пристеночного тромба резко ограничивает кровоток в артерии. В большинстве случае именно в этот период возникают клинические проявления обострения заболевания (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, внезапная смерть).
В других случаях фиброзная покрышка хорошо выражена, плотная и в меньшей степени подвержена повреждению. Такие бляшки называют стабильными. Они нередко значительно выступают в просвет артерии и вызывают гемодинамически значимое ее сужение оказывают влияние на кровоснабжение сердца. Прогрессирующее развитие бляшки приводит к существенному сужению просвета коронарной артерии и развитию ишемической болезни сердца.
Итак, мы рассмотрели основные стадии формирования атеросклеротической бляшки. Разумеется, что здесь не приведена вся подробная картина взаимодействия различных веществ, участвующих в многоступенчатом процессе формирования бляшки в интиме артерии. Такого рода подробности для читателя, ставящего своей целью не допустить развития атеросклероза, излишни. Однако внимательный читатель должен заметить, что пусковым механизмом всего описанного выше процесса поражения артерии является модификация ЛПНП вследствие их окисления. Возникает вопрос, имеющий непосредственное практическое значение: перекисное окисление ЛПНП является нормальным биологическим процессом, то есть предусмотренным природой явлением, или же является случайным событием в результате действия каких-либо факторов?
Итак, мы рассмотрели основные стадии формирования атеросклеротической бляшки. Разумеется, что здесь не приведена вся подробная картина взаимодействия различных веществ, участвующих в многоступенчатом процессе формирования бляшки в интиме артерии. Такого рода подробности для читателя, ставящего своей целью не допустить развития атеросклероза, излишни. Однако внимательный читатель должен заметить, что пусковым механизмом всего описанного выше процесса поражения артерии является модификация ЛПНП вследствие их окисления. Возникает вопрос, имеющий непосредственное практическое значение: перекисное окисление ЛПНП является нормальным биологическим процессом, то есть предусмотренным природой явлением, или же является случайным событием в результате действия каких-либо факторов?
В популярной медицинской литературе, как правило, говорится о пагубном действии свободных радикалов и призывают всех бороться с ними с помощью различного рода антиоксидантов. В действительности же вопрос значительно сложнее. Сегодня хорошо установлено, что образование свободных радикалов является одним из механизмов жизнедеятельности клеток и различных процессов. Такое утверждение основывается на том факте, что процессы свободнорадикального окисления протекают в нашем организме в нормальных условиях. Каким образом это можно проверить? Это можно определить путем измерения продуктов, образующихся в результате процесса окисления. Эксперимент свидетельствует, что в организме имеется нормальный физиологический (фоновый) уровень продуктов окисления, что свидетельствует о строгом контроле за процессом окисления со стороны всей иерархической системы регуляции этого процесса.
Заметим, что в рассматриваемом нами участии ЛПНП в развитии атеросклеротического процесса окисление ЛПНП является, на первый взгляд, «вредным» процессом, поскольку именно такая «модификация» создает предпосылки для развития атеросклеротического процесса. Не просматривается ли здесь «несовершенство» процессов в нашем организме? Нет. Рассмотренный метаболизм модифицированных ЛПНП является компонентом эволюционно выработанного механизма неспецифического врожденного иммунитета, направленного на защиту от чужеродных частиц. Обратной стороной защитной реакции является формирование атеросклеротической бляшки. Другими словами, природный механизм функционирования всей этой сложной системы выбрал вариант развития медленного хронического воспалительного процесса (атеросклероза), негативные результаты которого проявляются к преклонным годам жизни, по сравнению с возможностью быстрой смерти организма от вредного действия «чужеродных» частиц.
Физиологическая роль реакций перекисного окисления в человеческом организме (в норме) затрагивает сложные процессы, на которых мы не будем останавливаться. Что касается ЛПНП, как главного рассматриваемого здесь субстрата окисления, то отмечается, что концентрация в крови модифицированных ЛПНП у здоровых людей составляет не более 0,2% от общего количества, тогда как у лиц с проявлениями атеросклероза содержание окисленных ЛПНП увеличено в 10100 раз.
Разумеется, что результаты повреждения клеток под воздействием АФК скрыты от нашего взгляда, однако в некоторых случаях их можно обнаружить и визуально. Известно, что с возрастом появляются пигментные пятна на коже, которые представляют липофусцин внутримолекулярный продукт окисления клеточных липидов и остатков белков, которые остаются в лизосомах при нарушении аутофагии, суть которой мы рассмотрим в дальнейшем. Липофусцин, именуемый «пигментом старости», является по своей сути биомаркером старения. С возрастом он особенно аккумулируется в нейронах и кардиомиоцитах клетках с повышенным метаболизмом. Отмечается, что в старости этот пигмент составляет до 3% массы сердечной мышцы, что свидетельствует об интенсивности окислительных реакций в миокарде.
Атеросклероз
как воспалительный процесс
Прежде чем перейти к рассмотрению воспалительной гипотезы развития атеросклероза, целесообразно остановиться на сути воспаления. Воспаление это основная защитная реакция организма на повреждающее действие, тесно связанная с реакциями иммунитета, которые участвуют в развитии воспаления. Приведем элементарный пример воспаления, связанного с простой занозой, попавшей под кожу и загрязненной бактериями. После боли и покраснения образуется гнойный нарыв, который через некоторое время прорывается, и микробы вместе с накопившимся гноем выбрасываются из очага поражения. В таких случаях говорят, что «прошло все само по себе», понимая под этим, что никаких специальных мероприятий не предпринималось. В действительности за этим стоит работа клеток нашего иммунитета. Фагоцитирующие клетки (от phagos «пожирающий» и kitos «клетки») начинают активно передвигаться к месту воспаления. Хемотаксические сигналы, в направлении которых фагоциты начинают двигаться, посылают в окружающую среду сами чужеродные клетки. Достигая очага воспаления, клетки-фагоциты осуществляют фагоцитоз, являющийся филогенетически древней реакцией иммунной системы на внедрение чужеродных агентов. Фагоцитоз является стадийным процессом и заканчивается уничтожением «врага». Такова в упрощенном изложении суть цикла «воспаление фагоцитоз». Процессы, ведущие к фагоцитозу и заканчивающиеся им, составляют суть воспаления. Явление фагоцитоза открыл русский ученый Мечников И. И., получивший за это открытие совместно с немцем П. Эрлихом Нобелевскую премию (1908 г.) «За труды по иммунитету». Подчеркивая важную роль фагоцитов при воспалении, Мечников говорил: «Нет воспаления без фагоцитоза».