Фагоцитоз представляет реакцию нашей иммунной системы на внедрение в организм вредных частиц. Эту исключительно важную функцию врожденного иммунитета обеспечивают специальные иммунные клетки фагоциты, к которым относятся моноциты, макрофаги и нейтрофилы. Приведем краткую характеристику этих частиц.
Основой всей фагоцитарной системы являются упомянутые нами ранее моноциты. После недолгого пребывания в крови моноциты мигрируют в ткани, где они трансформируются в макрофаги. Макрофаги принимают самое активное участие в неспецифической защите организма от патогенных микроорганизмов. Нейтрофилы это популяция лейкоцитов, иначе называемая микрофагами, или микрофагоцитами. Срок пребывания нейтрофилов в кровотоке составляет несколько часов, затем они попадают в ткани. Если продолжительность жизни макрофагов измеряется месяцами и даже годами, то нейтрофилы заканчивают свое существование в тканях в течение 35 суток. Интересно, что нейтрофилы, не нашедшие за время своей короткой жизни «врагов» и оставшиеся без «работы», фагоцитируются макрофагами. Настоящая «экспроприация экспроприаторов»!
Возвращаясь к рассмотренной выше схеме развития атеросклеротического процесса, мы видели, что именно моноциты являются теми частицами, которые проникают в интиму артерии. Хемотаксический сигнал им подают модифицированные ЛПНП, которые вследствие окисления стали чужеродными для организма частицами. Таким образом, моноциты являются ключевыми иммунорегуляторными клетками, вовлеченными в атеросклеротический процесс, поскольку инфильтрация моноцитов в интиму и последующее их превращение в макрофаги играют, как было отмечено выше, важнейшую роль в запуске и развитии атеросклероза.
Какова роль нейтрофилов в развитии атеросклеротического процесса? Этим фагоцитам также отведена своя «работа». Суть в том, что захват модифицированных ЛПНП рецепторами макрофагов возможен только после полной модификации этих липопротеидов, включающей в себя не только окисление липидов, но и модификацию белка апоВ-100. Как «работает» нейтрофил? Получив от частично окисленного ЛПНП (но уже ставшим чужеродным объектом) сигнал, нейтрофил активируется и резко изменяет свой метаболизм, вырабатывая целый букет высокореактивных соединений, которые окисляют и модифицируют в ЛПНП все: и фосфолипиды, и белки.
Быстрое изменение метаболизма фагоцитирующей клетки с выработкой токсических соединений, а также большого количества свободных радикалов в литературе именуют «респираторным взрывом». Такое название обусловлено тем, что активация ферментов, запускающих реакции образования токсических соединений, происходит за 23 секунды, а уровень продукции
АФК увеличивается более чем в 100 раз.
Можно восхищаться «устройством» и «работой» нашего организма, в том числе и иммунной системы. В самом деле, «природа» допустила ошибку, не у всех снабдив клетки организма качественными рецепторами ЛПНП, которые обеспечивают их «правильный» метаболизм. Увеличение количества и продолжительности циркуляции в крови ЛПНП приводит, как мы только что рассмотрели, к их модификации. Модифицированные ЛПНП становятся уже «чужеродными» частицами, они не могут участвовать в «правильном» метаболизме, их необходимо каким-то образом удалить из кровяного русла. Опять-таки «природа» нашла способ исправить допущенную ошибку, осуществив фагоцитарный механизм метаболизма модифицированных ЛПНП. Однако внимательный читатель подметит тот факт, что нейтрофил, осуществив свою модификацию ЛПНП, предоставил тем самым возможность макрофагам захватывать их и удалять из кровотока и одновременно формировать в артерии пенистые клетки предвестники атеросклеротической бляшки. Получается, что такая «модификация» ЛПНП является одновременно одним из этапов развития атеросклеротического процесса! Более того, продукты «респираторного взрыва» могут поражать структуру других клеток и нарушать их функцию. Особенно токсичны эти продукты для эндотелиальных клеток. Таким образом, нейтрофил-фагоцит одновременно и «друг», и «враг». Почему так происходит? На этот вопрос мы уже дали ответ при рассмотрении двоякой роли макрофагов, удаляющих «врага» и одновременно способствующих развитию атеросклеротического процесса, однако еще раз повторимся: таким обоюдоострым механизмом неспецифического иммунитета природа снабдила наш организм с тем, чтобы выбрать из двух зол наименьшее почти верная смерть от инфекций или медленное развитие атеросклероза.
АФК увеличивается более чем в 100 раз.
Можно восхищаться «устройством» и «работой» нашего организма, в том числе и иммунной системы. В самом деле, «природа» допустила ошибку, не у всех снабдив клетки организма качественными рецепторами ЛПНП, которые обеспечивают их «правильный» метаболизм. Увеличение количества и продолжительности циркуляции в крови ЛПНП приводит, как мы только что рассмотрели, к их модификации. Модифицированные ЛПНП становятся уже «чужеродными» частицами, они не могут участвовать в «правильном» метаболизме, их необходимо каким-то образом удалить из кровяного русла. Опять-таки «природа» нашла способ исправить допущенную ошибку, осуществив фагоцитарный механизм метаболизма модифицированных ЛПНП. Однако внимательный читатель подметит тот факт, что нейтрофил, осуществив свою модификацию ЛПНП, предоставил тем самым возможность макрофагам захватывать их и удалять из кровотока и одновременно формировать в артерии пенистые клетки предвестники атеросклеротической бляшки. Получается, что такая «модификация» ЛПНП является одновременно одним из этапов развития атеросклеротического процесса! Более того, продукты «респираторного взрыва» могут поражать структуру других клеток и нарушать их функцию. Особенно токсичны эти продукты для эндотелиальных клеток. Таким образом, нейтрофил-фагоцит одновременно и «друг», и «враг». Почему так происходит? На этот вопрос мы уже дали ответ при рассмотрении двоякой роли макрофагов, удаляющих «врага» и одновременно способствующих развитию атеросклеротического процесса, однако еще раз повторимся: таким обоюдоострым механизмом неспецифического иммунитета природа снабдила наш организм с тем, чтобы выбрать из двух зол наименьшее почти верная смерть от инфекций или медленное развитие атеросклероза.
Таким образом, уже на ранней стадии развития атеросклеротического процесса мы видим признаки выраженной иммунной активности, проявляющейся участием в процессе активированных моноцитов, макрофагов, нейтрофилов, что позволяет говорить о воспалительном характере атеросклеротического процесса.
Мы пока отметили участие некоторых иммунокомпетентных клеток, в какой-то степени знакомых читателю. В действительности в процесс атеросклероза дополнительно вовлечены различные семейства молекул воспаления, среди которых особое внимание специалистов привлекают так называемые цитокины. Какова их функция? Они являются медиаторами межклеточных взаимодействий при воспалении, иммунном ответе и других взаимодействиях. Одна из особенностей «производства» цитокинов их секреция практически всеми клетками, участвующими в иммунологических реакциях. Цитокины, ответственные за индукцию иммунитета и одновременно являющиеся инициаторами воспалительного процесса, называются провоспалительными. Важная роль в иммунном ответе принадлежит особому классу цитокинов, получивших название интерлейкинов (ИЛ), которые обеспечивают взаимосвязь отдельных видов лейкоцитов. Сегодня установлено, что в процесс воспаления при атеросклерозе особо активно вовлечены провоспалительные и противовоспалительные ИЛ и цитокин под названием фактор некроза опухолей (ФНО-а). Участие всех типов цитокинов в развитии атеросклеротического процесса крайне многогранно, и такого рода сведения не являются крайне необходимыми читателю, поэтому мы ограничимся одним примером цитокиновой активности.
Мы выше отметили роль макрофагов в формировании атеросклеротической бляшки. Но этим роль макрофагов не ограничивается. Они способны секретировать цитокины и тем самым поддерживать воспалительный процесс, который, как мы выше показали, является частью атеросклеротического процесса.
У многих далеких от медицины людей бытует мнение, что бляшка это мертвое, застывшее образование. Однако это совсем не так. Атеросклеротическая бляшка богата активированными иммунными клетками, которые могут нарушить целостность бляшки. Суть в том, что прочность покрышки бляшки определяется главным образом скоростью синтеза и разрушения коллагена. Синтез коллагена осуществляется гладкомышечными клетками, тогда как за ее разрушение отвечают макрофаги. При активации макрофагов наблюдается экспрессия провоспалительных цитокинов, активация оксидантного стресса и гибель гладкомышечных клеток. Все эти факторы могут вызвать истончение фиброзного покрытия и явиться причиной разрыва атеросклеротической бляшки, а таким образом и причиной развития острого коронарного синдрома (инфаркт миокарда, внезапная смерть). Таким образом, активация макрофагов и, соответственно, активация локального воспаления в атеросклеротической бляшке является ведущей причиной ее дестабилизации и разрушения.