По выражению Н. П. Сакулина: «Пирогов явился перед лицом русского общества в качестве публициста-мыслителя тогда, когда началось духовное пробуждение страны; с суровой прямотой и непобедимой искренностью поставил он вопросы: так ли мы живем, как нужно? Чего мы желаем? Он призывал русского человека к грозной исповеди перед своей совестью, к принципиальному пересмотру основ жизни». В результате, статья существенным образом изменила и судьбу самого Николая Ивановича Пирогова.
После публикации «Вопросов жизни» в России стала издаваться педагогическая литература, которой практически не существовало. «В чем состоит цель нашей жизни? каково наше значение? к чему мы призваны? чего должны искать мы?» были первые вопросы жизни, выдвигаемые Н. И. Пироговым в его статье. Он считал, что система образования, обеспечивающая развитие личности, должна строиться на научной основе, от начальной до высшей школы, и обеспечивать преемственность всех систем образования.
В основе педагогической системы Н. И. Пирогова лежала глубокая любовь к человеку и человечеству, определяющая его доведенный до высшего напряжения идеализм. Он так писал об этом: «Итак, я остаюсь при моем убеждении, что, задавая себе вопрос, чего мы желаем, мы открываем себе путь к идеальной стороне каждого дела; решая этот вопрос, мы узнаем, насколько мы еще отделены от идеала, и с тем вместе узнаем самих себя. Ясно ли это для других не знаю; но я, при моем складе ума, никогда не пойму, чтобы идеал, как ложный признак недосягаемого совершенства, не мог руководить нами ни в действиях, ни в суждениях Как идея времени, пространства, числа и меры, так и идея совершенства, служащая незримою мерою наших действий, присущи человеку» (Пирогов Н. И. Избранные педагогические сочинения).
В педагогику Николай Иванович Пирогов пришёл человеком зрелым, со сложившимися глубокими и стойкими убеждениями, оригинальной и целостной философской картиной мира, продуманной концепцией реформирования процессов воспитания молодежи. Учёным был подробно обоснован процесс подготовки «юного атлета жизненной борьбы» прежде всего, он должен «иметь от природы хотя какое-нибудь притязание на ум и чувства». Мыслитель подчеркивал, что «убеждения может иметь тот, кто приучен с ранних лет проницательно смотреть в себя, кто приучен с первых лет жизни любить искренно правду, стоять за нее горою и быть непринужденно откровенным как с наставниками, так и со сверстниками. А эти свойства достигаются верой, вдохновением, нравственной свободой мысли, способностью отвлечения, упражнением в самопознании».
По его убеждению, «именно школа несёт в себе идеальную составляющую, которая противостоит предметно-утилитарной направленности жизни». Но для этого школа должна была «чётко определиться с целями и задачами своей не только текущей, но и перспективной деятельности, поскольку школа не иначе может совершенно и нераздельно слиться с жизнью, как приняв на себя дело и общечеловеческого, и специального образования» (Пирогов Н. И. Избранные педагогические сочинения).
Разрешение сложившегося противоречия виделось Н. И. Пирогову в превращении школы в лабораторию выращивания государственных и общественных идеалов и последовательного распространения этих высоких идеалов на жизнь общества. Для этого школа должна была «восстановить свое прямое предназначение быть руководителем жизни на пути к будущему». Николай Иванович считал, что школа получит «нравственное право на гегемонию в прогрессе», когда «все дарования и способности, все благие и высокие стремления найдут в школе средства к бесконечному и всестороннему развитию, без забот об их приложении».
Центральной категорией в педагогической системе Н. И. Пирогова являлось понятие «человечность», определившей направленность его педагогических устремлений и определяло идеальную конструкцию образовательного процесса. По мнению В. А. Волковича: «основная задача воспитательной теории Пирогова: осуществление идеала, носителем которого является человек, путем борьбы, процесса жизненного делания добра во имя любви для лучшего грядущего, социального и культурного переворота. Отсюда вытекала центральная педагогическая задача предотвратить или, как минимум, насколько возможно отсрочить столь опасный и чреватый, по убеждению Пирогова, раскол личности, ее дуализм, выраженный им в известном противоречии Быть и Казаться. По Пирогову Быть осознавать себя самоценной и самодостаточной человеческой личностью, стремиться к идеалам Веры, Добра, Справедливости, Патриотизма. Казаться значит не жить полноценной самостоятельной жизнью, а играть, исполнять отведенную тебе роль».
Для Н. И. Пирогова это было, конечно, очень серьёзное решение. Ведь не только кардинально менялась сфера его профессиональной деятельности педагогика на медицину, но изменилось и её содержание. Как писал Н. П. Сакулин, «знаменитый хирург проникся чисто евангельской верой в воспитание и решается на настоящий жизненный подвиг: он круто порывает со своим славным прошлым и делается педагогом».
Н. И. Пирогов принял предложение министра народного просвещения А. С. Норова по настоянию Великой княгини Елены Павловны и Великого князя Константина. Николай Иванович в письме верному другу баронессе Ф. Э. Раден так изложил свое кредо: «Я от своей независимости и от своих убеждений не отказываюсь. И ничего не ищу. Если действительно желают, чтобы я мог быть полезным, то пусть меня не останавливают на полпути; этими полу-путями я следовал уже много раз: теперь я не хочу больше действовать против своей совести и своих убеждений; для этого я может быть слишком хорош, может быть слишком глуп».
Как ёмко написал А. Н. Острогорский, «на свой пост педагога-администратора Пирогов пошёл, чувствуя себя миссионером, учителем жизни, проповедником высокой и святой идеи, почерпнутых из уроков и из земной жизни Богочеловека». По словам Н. С. Державина: «На педагогическом поприще Пирогов явился, как общественный деятель с ясным, точным и определенным миросозерцанием, с готовыми решениями по всем мельчайшим вопросам педагогической практики и притом с решениями не шаблонными, но глубоко продуманными и оригинальными». Сохранились письма Н. И. Пирогова, где он описывает свое душевное состояние в связи с назначением. А Великому князю Константину Павловичу он писал: «Как отец и как русский я постигаю всю важность воспитания для нашей земли и искренне желаю его видеть основанным не на одних временных потребностях страны, но на началах более глубоких и верных».
Ещё 4 января 1856 года, вскоре после возвращения с Крымской войны, Николай Иванович подал рапорт об уходе из Медико-хирургической академии, мотивируя это своим «расстроенным здоровьем и домашними обстоятельствами». В июле 1856 года был подписан приказ об увольнении Пирогова, что совпало с публикацией «Вопросов жизни» и предложением министра народного просвещения принять должность попечительства учебного округа и чин тайного советника, что соответствовало званию генерал-полковника».
В 1856 г. Пирогов ушёл из Медико-хирургической академии, получив пост попечителя Одесского учебного округа, который занимал в течение двух лет. Административно-педагогическая деятельность Н. И. Пирогова была насыщенной и плодотворной. Он содействовал работе педагогических советов учебных заведений, принимал меры по совершенствованию преподавания иностранных языков, поощрял творчество и самообразование преподавателей, заботился о расширении педагогического образования (учредил педагогическую семинарию при Киевском университете для подготовки учителей), уделял специальное внимание улучшению качества преподавания в частных женских школах-пансионах, учреждал первые воскресные школы, противодействовал сокращению университетской автономии.
Он настаивал на коллегиальных началах управления учебными заведениями, выступал за предоставление педагогическим советам гимназий прав в отношении корректировки программ, направленных на развитие у учащихся первоначальных основ мышления и наблюдательности путем обучения родному языку, счету и, в частности, развитие наблюдательности путем наглядного обучения в духе Песталоцци. В своей статье «О наглядном обучении» Николай Иванович раскрывал способ наглядности в преподавании естественных наук, считая, что: «Вообще, главная обязанность педагога заключается преимущественно в том, чтобы науку излагать не столько для самой науки, сколько для развития, посредством науки той или другой умственной или душевной способности. Естественное и должно именно служить к развитию наблюдательной способности у ребенка, начинающего знакомиться с окружающей его природой. Надобно приучить с ранних лет и его глаз, и его осязание к отчетливому отыскиванию различных признаков, характеризующих естественные тела; дайте ему в руки минерал, растение, животное и спрашивайте его, что он видит и что он находит особенного; заставьте его найти и описать различие между тем и другим телом, и задача ваша будет разрешена, цель будет вполне достигнута» (Пирогов Н. И. Избранные педагогические сочинения).