Этот эксперимент с мышами, у которых нормально регулируется работа гена TP53, изящно показывает, насколько важно налаживать экспрессию p53 для поддержания необходимого баланса. Подавление рака изменчивый процесс, требующий постоянных корректировок и обработки информации генетическими сетями клеток организма, а данный эксперимент указывает на возможность избежать по крайней мере некоторых компромиссов между раком и старением посредством правильной регуляции этих механизмов подавления рака. Чтобы сдерживать рак, избегая некоторых негативных последствий этого процесса, таких как преждевременное старение, необходим чуткий контроль и принятие решений со стороны генетических сетей, следящих за поведением клеток.
Время залечит любую рану лишь бы не слишком быстро
Для заживления раны, например пореза, у клеток вокруг него должна быть возможность делиться, чтобы они могли создать новые клетки, которые бы закрыли рану и восстановили поврежденную ткань. У них также должна быть возможность перемещаться, создавая группы подвижных клеток, которые бы могли соединиться и закрыть рану. Эти же самые функции позволяют раковым клеткам стремительно делиться, захватывая наше тело. Способность к быстрому заживлению ран дает организму огромное преимущество. Она не только позволяет нам быстрее вернуться к нормальной жизнедеятельности, но и снижает вероятность инфицирования раны.
Для заживления раны, например пореза, у клеток вокруг него должна быть возможность делиться, чтобы они могли создать новые клетки, которые бы закрыли рану и восстановили поврежденную ткань. У них также должна быть возможность перемещаться, создавая группы подвижных клеток, которые бы могли соединиться и закрыть рану. Эти же самые функции позволяют раковым клеткам стремительно делиться, захватывая наше тело. Способность к быстрому заживлению ран дает организму огромное преимущество. Она не только позволяет нам быстрее вернуться к нормальной жизнедеятельности, но и снижает вероятность инфицирования раны.
Таким образом, эволюция снабдила нас способностью быстро затягивать раны, однако за все приходиться платить: для этого наши клетки включают режим размножения и передвижения, как только получают от организма сигналы о необходимости заживления. Раковые клетки могут подделывать эти сигналы (например, выделяя факторы, которые провоцируют воспаление), обходя ограничения и проверки, регулирующие поведение клеток в многоклеточном сообществе. На самом деле рак иногда даже называют раной, которая никак не заживет. Некоторые виды рака используют наши системы передачи сигналов, необходимые для заживления ран, поддерживая ткани в состоянии непрекращающегося воспаления.
В ходе эволюции человеческий организм научился динамически регулировать баланс между клеточной свободой и контролем клеточного поведения в зависимости от поставленных перед ним задач. При наличии ран, требующих заживления, этот баланс слегка смещается в сторону клеточной свободы. В аналогии с натянутым канатом генные продукты, выделяемые в процессе затягивания раны, заполняют ведро, висящее на левом конце шеста в наших руках. Этот наклон между тем носит лишь временный характер он прекратится после того, как рана полностью заживет. Иногда раковые клетки в результате своей эволюции внутри организма приобретают способность вырабатывать факторы, которые искусственно склоняют равновесие в левую сторону, делая организм более терпимым к плохому поведению клеток. Только если в процессе заживления раны это состояние является временным то в случае с раком оно перманентно и ничто не мешает клеткам и дальше активно делиться. По сути, раковые клетки учатся вырабатывать факторы, которые имитируют среду, возникающую в процессе заживления раны.
Борьба с инфекцией с помощью соматической эволюции
Кожа является неотъемлемой частью нашей иммунной системы. Если она повреждена, мы оказываемся гораздо уязвимее перед заражением бактериями, вирусами и другими патогенами, пытающимися захватить наш организм в собственных эволюционных интересах. Система врожденного иммунитета играет важнейшую роль в процессе заживления раны она первой реагирует на угрозу заражения. Воспаление ее основной инструмент в защите организма, а рак способен использовать такую воспалительную реакцию в своих интересах.
Между тем у нас имеется и более продвинутая иммунная система, которую организм использует для запоминания инфекций, с которыми столкнулся в прошлом, чтобы быстрее реагировать на них в будущем. Речь идет об адаптивной иммунной системе (приобретенный иммунитет).
Адаптивная иммунная система пожалуй, лучшее оружие в гонке вооружений с патогенами, которые пытаются всячески обойти иммунный ответ нашего организма. В основе ее работы лежит создание слегка отличающихся генетических вариантов иммунных клеток, способных идентифицировать новые для организма патогены. Когда одна из этих иммунных клеток обнаруживает патоген, адаптивная иммунная система создает новые копии клеток этого типа, позволяя им активно делиться. Как результат, популяция иммунных клеток подстраивается под конкретную угрозу, с которой сталкивается организм. Вся прелесть иммунной системы в том, что она, по сути, организует изменение своих клеток для борьбы с патогенами, которые сами тоже эволюционируют. Без этого мы бы сильно отставали в эволюционной гонке вооружений с патогенами. Поддерживая развитие иммунных клеток, адаптивная иммунная система своевременно реагирует на быстро изменяющиеся патогены.
Адаптивная иммунная система сродни небольшому бастиону клеточной свободы внутри организма, где в остальном процветает жесткий контроль. Она склоняет равновесие в сторону клеточной пролиферации и быстрого роста популяции клеток, специализирующихся на угрозах от патогенов. Иммунной системе приходится соблюдать баланс между чрезмерным клеточным контролем, повышающим риск нашей смерти от инфекционных заболеваний, так как организм оказывается не в состоянии должным образом реагировать на возникающие угрозы, и чрезмерной клеточной свободой, способной увеличить риск развития рака иммунной системы, например лейкоза.
Адаптивная иммунная система сродни небольшому бастиону клеточной свободы внутри организма, где в остальном процветает жесткий контроль. Она склоняет равновесие в сторону клеточной пролиферации и быстрого роста популяции клеток, специализирующихся на угрозах от патогенов. Иммунной системе приходится соблюдать баланс между чрезмерным клеточным контролем, повышающим риск нашей смерти от инфекционных заболеваний, так как организм оказывается не в состоянии должным образом реагировать на возникающие угрозы, и чрезмерной клеточной свободой, способной увеличить риск развития рака иммунной системы, например лейкоза.
Лейкозами[10] болеют поразительно большое количество детей в возрасте до 15 лет. Многие из них теперь успешно лечатся (что может быть связано с генетической однородностью раковых клеток, благодаря которой у них не так быстро вырабатывается устойчивость к применяемому типу лечения, как у менее генетически однородных видов рака я еще вернусь к этой теме позже). Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) самая распространенная разновидность лейкоза у детей может возникать на очень ранних этапах развития при чрезмерной пролиферации недифференцированных иммунных клеток так называемых клеток-предшественников.
ХОТЯ РАЗВИТИЕ БОЛЕЗНИ ЗАЧАСТУЮ И НАЧИНАЕТСЯ ЕЩЕ В ПРОЦЕССЕ ВНУТРИУТРОБНОГО ФОРМИРОВАНИЯ, ОНО МОЖЕТ БЫТЬ СПРОВОЦИРОВАНО В РЕЗУЛЬТАТЕ ВОЗДЕЙСТВИЯ РАЗЛИЧНЫХ ИНФЕКЦИЙ УЖЕ ПОСЛЕ РОЖДЕНИЯ.
Как мы уже видели, причиной лейкоза зачастую становится транслокация соединения двух участков генов, которые не должны располагаться рядом. Известно, что эти виды лейкоза развиваются внутриутробно: ученые, изучающие больных лейкозом детей, начали анализировать образцы крови, взятые у детей при рождении в рамках неонатального скрининга так называемого пяточного теста (раньше использовался для скрининга различных генетических заболеваний, таких как фенилкетонурия). Аномальные транслокации уже присутствовали в крови новорожденных, которым позже диагностировали лейкоз.
Любопытно, что примерно у 1 % всех новорожденных имеются предлейкозные клоны с этими транслокациями, однако лишь у немногих из них развивается ОЛЛ. Этот факт говорит о том, что развитие ОЛЛ связано не только с генетическими транслокациями в деле замешаны и другие факторы.
Одним из них является отсутствие контактов с патогенами на первых годах жизни. Если ребенок первые год-два не сталкивался с инфекциями (например, не посещал ясли), то последующее воздействие высокозаразной инфекции будет связано с повышенным риском развития ОЛЛ.
Мел Гривз, эволюционный биолог в области рака, специализирующийся на детском лейкозе, исследовал несколько случаев «вспышек» ОЛЛ он отследил их историю до предполагаемых инфекционных заражений, случившихся незадолго до диагностики болезни. Так, Гривз изучил необычную вспышку в Милане. В течение четырех недель семерым местным детям в возрасте от 2 до 11 лет диагностировали ОЛЛ. Он выяснил, что этому предшествовала эпидемия свиного гриппа, который был обнаружен у каждого из заболевших. Он также определил, что лейкоз чаще диагностировали у детей, которые не посещали ясли и были единственными в своей семье, то есть они реже сталкивались с патогенами в первые годы жизни (по сравнению с детьми, которые с раннего детства регулярно проводили время со сверстниками), в результате чего их иммунная система была менее развитой. Когда же они все-таки столкнулись с инфекционным патогеном вирусом свиного гриппа она дала сбой, что, возможно, и привело к развитию лейкоза.
Скорее всего, такая предрасположенность к лейкозу объясняется эволюционным преимуществом адаптивной иммунной системы. Она приносит нам такую огромную пользу обеспечивает защиту от инфекций, что перевешивает связанные с этим дополнительные риски развития рака.
Благодатная почва для рака
Мы уже выяснили, как восприимчивость к раку связана с ростом, поддержанием тканей, заживлением ран и защитой от инфекций. Подавление рака связано также со святым граалем эволюционной жизнеспособности: репродуктивной функцией. Контроль клеточной пролиферации и восстановление ДНК помогают с подавлением рака, однако иногда это может негативно влиять на фертильность. Исследование женщин с мутациями генов BRCA, участвующего в восстановлении ДНК, знакомит нас с одним из примеров компромисса между репродуктивной функцией и подавлением рака.
BRCA1 и BRCA2 это два разных (и не связанных между собой) гена подавления опухолей. Оба они вырабатывают белки, участвующие в восстановлении ДНК, и играют роль в формировании ооцитов (клеток яичников) в эмбриональном развитии. Иногда люди рождаются с мутациями зародышевых линий (то ест врожденными мутациями, которые появились в яйцеклетке или сперматозоиде их родителей) в генах BRCA, что может повысить риск развития рака груди и яичников в течение жизни из-за неправильного восстановления ДНК (мутации BRCA связаны и со многими другими видами рака). BRCA1 и BRCA2 представляют собой длинные генетические последовательности в 17-й и 13-й хромосомах соответственно. Из-за относительно большой длины этих генов в них возможно много различных мутаций, каждая из которых несет последствия для образования одноименных белков, участвующих в восстановлении ДНК. Некоторые мутации генов BRCA полностью нарушают производство белков, сделав невозможным восстановление ДНК, в то время как другие нарушают производство этих белков лишь частично, а третьи и вовсе не оказывают на этот процесс никакого влияния. Таким образом, некоторые мутации генов BRCA не связаны с повышенным риском рака. Разнообразие рисков развития рака, связанных с различными мутациями генов BRCA (зачастую в разных этнических группах или субпопуляциях) усложняют лечение. Не все изменения генов BRCA создают проблемы со здоровьем такие экстремальные профилактические меры, как двусторонняя мастэктомия, рекомендуются не для всех носителей мутаций в BRCA. Иногда эта операция проводится для женщин с непатогенными мутациями, и многие из них не получают генетической консультации, которая могла бы помочь правильно интерпретировать результаты генетического анализа и лучше понять свои риски.