Врожденные мутации генов BRCA могут передаваться по наследству. Если в среднем вероятность рака молочной железы у женщин на протяжении жизни составляет 1213 %, то BRCA-мутации увеличивают ее до 6580 %. Женщинам с BRCA-мутациями рак молочной железы часто диагностируют в репродуктивном возрасте (примерно у 25 % женщин-носителей мутации гена BRCA1 рак груди диагностируют до достижения 40 лет, а к 80 годам у 72 % носителей). У мужчин с BRCA-мутациями повышен риск развития рака груди и простаты. Почему же естественный отбор не устранил эти вредные BRCA-мутации из человеческой популяции? Одно из возможных объяснений заключается в том, что риск развития рака, связанный с некоторыми мутациями в генах BRCA, может сопровождаться признаками, обеспечивающими эволюционное преимущество например, повышенной фертильностью, благодаря которой такие женщины оставляют больше потомства. Эта связь была изучена в ходе нескольких исследований, авторы которых сравнивали информацию о мутациях в BRCA и репродуктивной функции женщин из больших баз данных, таких как База данных населения штата Юта (США), содержащей сведения о миллионах жительниц на протяжении нескольких поколений.
В штате Юта все случаи диагностики рака молочной железы вносятся в онкологический реестр, где к ним могут быть привязаны и другие данные, включая семейный анамнез (эту базу данных разрешается использовать только для исследований, а конфиденциальность тщательно охраняется). Семейный анамнез зачастую включает в себя информацию о рождении матери, бабушек и даже прабабушек пациентки. Эти сведения позволяют ученым проверить, связана ли предрасположенность к раку молочной железы с фертильностью предков женщины. Причем эта база содержит семейный и медицинский анамнез пациентов, живших еще до распространения методов гормональной контрацепции, что представляет огромную ценность для ученых, изучающих потенциальный компромисс между генами предрасположенности к раку и репродуктивной функцией (так как в популяции, где распространена контрацепция, общий уровень рождаемости ниже, и обнаружить закономерность становится сложнее).
Этот потрясающий источник информации позволил ученым изучить связь между генетической предрасположенностью к раку среди женщин и количеством рожденных ими детей. В ходе одного из исследований ученые обнаружили, что у женщин с мутациями генов BRCA чаще диагностировали рак, чем у тех, у кого этих мутаций не было, и уровень смертности у них также был выше. Самым же интересным было то, что, согласно Базе данных популяции штата Юта, у предков женщин с BRCA-мутациями, живших до распространения методов контрацепции, рождалось больше детей в среднем на 1,9, чем у предков женщин без этих мутаций (женщины из контрольной группы, рожденные до 1930 года, оставляли в среднем 4,19 потомка, в то время как у носителей было в среднем 6,22 потомка). Эта закономерность указывает на то, что мутации BRCA являются связующим звеном между повышенной фертильностью и предрасположенностью к раку по крайней мере, в данной популяции.
В ходе другого исследования на этот раз с использованием информации, собранной в базе данных о более чем 100 тысяч жителей центральной Франции была обнаружена похожая связь. У женщин с BRCA-мутациями в этой выборке рождалось больше детей (в среднем на 1,8 по сравнению с контрольной группой), они реже оказывались бездетными, и у них реже случались выкидыши. Любопытно, что мужчины с такими мутациями также оставляли после себя больше потомков.
Между тем данная связь, судя по всему, характерна не для всех популяций. Так, исследование женщин из США и Канады не выявило значительной корреляции между уровнем рождаемости и BRCA-мутациями. Эта выборка состояла из относительно молодых людей и включала женщин, использующих контрацептивы, что могло помешать нахождению закономерности, если она все-таки имела место.
В ходе другого исследования также не было обнаружено никаких свидетельств повышенной фертильности у женщин с BRCA-мутациями, хотя ученые и выявили, что девочек у них рождалось больше (почти 60 % из всех детей), чем у женщин без этих мутаций (относительное количество девочек среди детей едва превышало 50 %). Эти противоречивые результаты могут быть связаны с тем фактом, что связь между фертильностью и генами BRCA наблюдается не во всех популяциях с BRCA-мутациями. Кроме того, существует много разных BRCA-мутаций, и вполне возможно, что лишь некоторые их них в некоторых популяциях участвуют в эволюционном компромиссе с репродуктивной функцией. Кроме того, вполне вероятно, что некоторые BRCA-мутации увеличивают репродуктивную функцию мужчин, и ни в одном из исследований, которые не смогли обнаружить закономерность у женщин, не проверялась связь между мутациями генов BRCA и количеством детей у мужчин. Очевидно, что этот вопрос требует дальнейших активных исследований, чтобы на него можно было дать более уверенный ответ.
Разные популяции людей разные гены предрасположенности к раку
Во многих популяциях риск рака молочной железы и яичников связан с мутациями генов BRCA, однако эти изменения не одинаковы. У некоторых этнических групп таких как евреи-ашкенази имеются общие мутации в генах BRCA, которые указывают на наличие общего предка. Подобные специфичные для популяции гены предрасположенности зачастую становятся следствием так называемого эффекта основателя, когда в результате какого-нибудь события будь то миграции, эпидемии или сокращения популяции в результате антропогенного воздействия (войны или геноцида) появляется популяция основателей меньшего размера, которая на протяжении нескольких поколений расширяется до гораздо более крупной. Поскольку у многих организмов в данной популяции имеется общий предок, который жил относительно недавно, у них чаще встречаются общие гены, включая ответственные за восприимчивость к раку (а также, вероятно, за репродуктивную функцию). Специфические BRCA-мутации, получившие распространение в результате эффекта основателя, были обнаружены во многих человеческих популяциях: помимо евреев-ашкенази, такие популяции были найдены в Норвегии, Швеции, Италии и Японии. В каждой из них имеются специфические изменения генов BRCA, которые передаются из поколения в поколение через зародышевую линию (то есть сперматозоиды и/или яйцеклетку). Многие из этих мутаций связаны с повышенным риском рака молочной железы и яичников хотя этот риск и варьируется в зависимости от конкретной мутации и конкретной популяции.
Существует много причин, по которым различные мутации могут быть связаны с раком в различных популяциях. Как мы уже видели, одного только наличия их недостаточно для развития рака должен быть нарушен баланс генетических продуктов, регулирующих поведение клетки. Этот баланс подвержен влиянию внешних факторов, регулирующих экспрессию конкретного гена, а также экспрессии других генов. Другими словами, в разных популяциях наши метафорические ведра, регулирующие баланс между ростом и ограничением, заполняются разными генными продуктами. Человеку из одной популяции скажем, английской женщине BRCA-мутации может оказаться достаточно, чтобы сдвинуть баланс в сторону сильно повышенной предрасположенности к раку, в то время как для представителя другой популяции, например норвежской женщины, такая мутация может не оказать столь сильного влияния на восприимчивость к раку.
НЕ ВСЕ МУТАЦИИ «ГЕНОВ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РАКУ» ВРОДЕ ГЕНОВ BRCA, ОДИНАКОВО ВРЕДНЫ НЕКОТОРЫЕ НЕСУТ В СЕБЕ ЛИШЬ МИНИМАЛЬНЫЙ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ РИСК РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ, А ТО И ВОВСЕ НИКАК НА НЕГО НЕ ВЛИЯЮТ.
НЕ ВСЕ МУТАЦИИ «ГЕНОВ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТИ К РАКУ» ВРОДЕ ГЕНОВ BRCA, ОДИНАКОВО ВРЕДНЫ НЕКОТОРЫЕ НЕСУТ В СЕБЕ ЛИШЬ МИНИМАЛЬНЫЙ ДОПОЛНИТЕЛЬНЫЙ РИСК РАЗВИТИЯ БОЛЕЗНИ, А ТО И ВОВСЕ НИКАК НА НЕГО НЕ ВЛИЯЮТ.
Рак это древняя болезнь, однако некоторые его характеристики появились в ходе эволюции позже других.
Некоторые аспекты этой наследуемой предрасположенности к раку являются частью нашего эволюционного многоклеточного наследия, в то время как другие появились относительно недавно. Например, гены, отвечающие за инвазивный характер плаценты, о которых пойдет речь в следующей главе, вероятно, вносят свой вклад в развитие рака, а появились они в ходе эволюции вместе с плацентарными млекопитающими. Мы все несем в себе эти древние наследуемые риски развития рака, будучи одновременно как многоклеточными существами, так и плацентарными млекопитающими.
Гены, которые принято связывать с наследуемым риском рака, такие как мутировавшие гены BRCA, не являются общими для всех. На самом деле существующие между людьми различия и позволяют нам понять, какой именно вклад такие гены вносят в риск развития рака. Многие из этих генов наследуемого риска, различающиеся у людей, появились совсем недавно как правило, в популяциях, которые были подвержены эффекту «бутылочного горлышка», где они могли дать эволюционное преимущество в виде повышенной репродуктивной функции. Есть и другие гены наследуемого риска, которые явно губительны и вредны с эволюционной точки зрения, а их существование связано с тем, что они появились относительно недавно и для их исключения из популяции в результате естественного отбора просто прошло недостаточно времени.
Инвазия клеток трофобласта
BRCA не единственное семейство генов, связывающих рак и репродуктивную функцию. Так, ген KISS1 отвечает за производство белка кисспептина, который помогает контролировать инвазивность плаценты, а также играет роль в половом созревании. Одной из функций кисспептина является подавление инвазии клеток трофобласта в слизистую оболочку матки и подавление ангиогенеза (формирования системы кровоснабжения, обеспечивающей растущий плод питательными ресурсами). Между тем ген KISS1 участвует и в подавлении рака: он снижает рост метастазов при раке молочной железы и меланоме. Этому не стоит удивляться: процессы образования метастазов и инвазии плаценты имеют схожие механизмы.
ДЛЯ УСПЕШНОЙ ИМПЛАНТАЦИИ ЭМБРИОНА С ПОСЛЕДУЮЩИМ ВЫКАЧИВАНИЕМ РЕСУРСОВ ИЗ МАТЕРИ ЕМУ НЕОБХОДИМО ПРОНИКНУТЬ В СЛИЗИСТУЮ МАТКИ. ЧЕМ ЛЕГЧЕ ТРОФОБЛАСТАМ (КЛЕТКАМ, КОТОРЫЕ ОБРАЗУЮТ ЗНАЧИТЕЛЬНУЮ ЧАСТЬ ПЛАЦЕНТЫ) ПРОНИКНУТЬ В СТЕНКИ МАТКИ, ТЕМ ВЫШЕ ВЕРОЯТНОСТЬ НАСТУПЛЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ.
Низкий уровень сопротивляемости такой клеточной инвазии повышает фертильность женщины, однако одновременно с этим и увеличивает риск развития метастазов.
Аналогичные компромиссы между повышенным риском развития рака и высокой репродуктивной функцией могут существовать и у мужчин. Так, высокий уровень тестостерона связан с повышенным риском рака простаты, одновременно с этим способствуя более активной половой жизни мужчины.
Все это указывает на то, что с эволюционной точки зрения оптимальный уровень противораковой защиты может быть не таким высоким, как вы могли подумать. Если чрезмерная защита от рака отрицательно влияет на выживание и размножение, то эволюция отдает предпочтение ее более низкому уровню. Мы с коллегами, заинтересовавшись данными компромиссами между репродуктивной функцией и риском развития рака, построили компьютерную модель, которая показала, как отличаются оптимальные уровни противораковой защиты в различных репродуктивных условиях. Нам хотелось понять, не ослабнет ли противораковая защита организма в условиях повышенной репродуктивной конкуренции, когда оставить потомство удается только самым успешным индивидам.
В результате при повышенном уровне репродуктивной конкуренции оптимальный уровень противораковой защиты оказался довольно низким. В ситуации, когда «победителю достается все» то есть размножается только самый успешный индивид, модель предсказала экстремальное снижение уровня противораковой защиты организма в результате эволюции. Противораковая защита оправдывала себя лишь в сценариях с низким уровнем смертности по внешним причинам (не связанным с болезнью организма), а также низким влиянием каких-либо конкурентных преимуществ на репродуктивный успех (в противоположность сценарию «победителю достается все», то есть размножаются все, кто может).