Так какие же правила содержатся в этом своде?
1. Контролируй свое деление. Для гармоничного развития функционального многоклеточного организма клеткам необходимо подавлять собственную пролиферацию/деление. Без подобного контроля были бы нарушены структура и функциональность многоклеточных организмов, потому что они продолжали бы неограниченно расти.
2. Самоуничтожайся, если начнешь представлять угрозу. Некоторые клетки, например бесконтрольно делящиеся, могут ставить под угрозу жизнеспособность многоклеточного организма. Другие клетки, вроде тех, из которых в процессе нашего внутриутробного развития поначалу между пальцами рук и ног образуются перепонки, могут стать также помехой.
3. Делись ресурсами и транспортируй их. В многоклеточных организмах размером более нескольких миллиметров кислород и другие питательные вещества не могут добраться до внутренних клеток только за счет диффузии для этого требуется активная транспортировка ресурсов по организму в том или ином виде. К примеру, наша пищеварительная и кровеносная система представляют собой сложные системы транспортировки ресурсов, обеспечивающие клеткам тела доступ к питательным веществам, необходимым им для выживания и выполнения всех своих функций, делающих нас жизнеспособными многоклеточными организмами.
4. Делай свою работу. Разделение труда является одной из основ многоклеточного сотрудничества. В нашем организме сотни различных типов клеток, и каждые из них выполняют свою работу: клетки печени выводят из крови токсины, клетки сердца перекачивают по телу кровь, нейроны передают электрические сигналы. Иногда клетки перестают работать или перестают делать свою работу правильно. Тогда они становятся угрозой многоклеточному организму, так как могут в один момент экспрессировать не те гены, посеяв хаос в более масштабных системах регуляции, без которых невозможна многоклеточная жизнь.
5. Заботься об окружающей среде. Наш организм это целый отдельный мир. Клетки создают структуру тканей, в которых они живут, у них есть системы для сбора и удаления отходов, которые иначе бы накапливались в организме. Клетки тела создают этот мир в процессе нашего развития, а затем поддерживают его на протяжении всей нашей жизни. Структура тканей помогает удерживать клетки на своем месте (не допуская их вторжения в соседние ткани), а также поддерживает правильную экспрессию генов, чтобы в клетке присутствовали необходимые для ее работы белки.
4. Делай свою работу. Разделение труда является одной из основ многоклеточного сотрудничества. В нашем организме сотни различных типов клеток, и каждые из них выполняют свою работу: клетки печени выводят из крови токсины, клетки сердца перекачивают по телу кровь, нейроны передают электрические сигналы. Иногда клетки перестают работать или перестают делать свою работу правильно. Тогда они становятся угрозой многоклеточному организму, так как могут в один момент экспрессировать не те гены, посеяв хаос в более масштабных системах регуляции, без которых невозможна многоклеточная жизнь.
5. Заботься об окружающей среде. Наш организм это целый отдельный мир. Клетки создают структуру тканей, в которых они живут, у них есть системы для сбора и удаления отходов, которые иначе бы накапливались в организме. Клетки тела создают этот мир в процессе нашего развития, а затем поддерживают его на протяжении всей нашей жизни. Структура тканей помогает удерживать клетки на своем месте (не допуская их вторжения в соседние ткани), а также поддерживает правильную экспрессию генов, чтобы в клетке присутствовали необходимые для ее работы белки.
Эти пять базовых правил составляют основу жизни и здоровья многоклеточных организмов. Когда они нарушаются, создается благоприятная почва для развития рака. Так как же именно происходит распад этого многоклеточного сотрудничества?
Иногда генетический механизм, лежащий в основе этого свода правил многоклеточной жизни, дает сбой. Он происходит в результате генетических изменений, таких как мутации ДНК, либо эпигенетических изменений (таких как аномальная экспрессия генов). Поврежденные клетки, нарушающие правила многоклеточного сотрудничества, порой получают эволюционное преимущество за счет использования клеток, которые продолжают их соблюдать. Важно отметить, что наличие у поврежденных клеток эволюционного преимущества огромная редкость. Обычно мутации делают клетки менее жизнеспособными, и, даже если они и приносят пользу (скажем, в виде более быстрой пролиферации), эти мутации зачастую обрекают их на смерть. В нашем организме есть системы обнаружения и уничтожения клеток, которые имеют потенциал стать раковыми, тем самым обычно лишая мутировавшие клетки какого-либо преимущества. Тем не менее иногда поврежденным клеткам все же удается добиться эволюционного доминирования над здоровыми клетками. Давайте рассмотрим несколько примеров.
Контроль клеточной пролиферации важнейшая составляющая многоклеточного сотрудничества. Она обеспечивает организму стабильность и защиту от рака. Быстрая пролиферация клеток один из ключевых отличительных признаков рака. Хроническому миелоидному лейкозу зачастую сопутствует мутация под названием «транслокация», которая «переписывает» свод правил поведения клеток, перенося участок одной хромосомы на другую. В результате образуется гибридный ген BCR-ABL, в котором промотор (участок гена, ответственный за его «включение») гена BCR соединяется с геном ABL (отвечающим за пролиферацию клеток иммунной системы). В результате этого слияния клетка считывает с полученной генетической последовательности инструкцию к продолжению пролиферации. Клетки, несущие данное изменение, продолжают делиться, когда обычные клетки этого не делают, и из-за мутации они не подчиняются тем же правилам, что и нормальные клетки. Как результат, они оставляют после себя больше клеток-потомков.
Рак также может развиваться и в результате мутаций, которые повреждают гены, регулирующие клеточную смерть, как TP53 ген-супрессор опухолей, который я буду использовать в качестве примера на протяжении всей этой книги. Он помогает защищать многоклеточные организмы от поврежденных клеток, провоцируя их гибель, если поврежденная ДНК не может быть восстановлена. Если мутации затрагивают сам ген TP53, клетки продолжают жить и делиться, как бы сильно их ДНК ни была повреждена. Таким образом, повреждение TP53 и других регулирующих клеточную гибель генов может дать клеткам эволюционное преимущество: клетки, которым удается избежать смерти, оставляют после себя больше потомков, чем те, что строго соблюдают установленные правила и погибают, если начинают представлять угрозу жизнеспособности всего организма.
СБОИ МЕХАНИЗМОВ ПОДАВЛЕНИЯ ПРОЛИФЕРАЦИИ КЛЕТОК И КОНТРОЛИРУЕМОЙ КЛЕТОЧНОЙ СМЕРТИ ЭТО ВСЕГО ЛИШЬ ДВА ПРИМЕРА ПОВРЕЖДЕНИЯ СВОДА ПРАВИЛ МНОГОКЛЕТОЧНОГО СОТРУДНИЧЕСТВА, КОТОРОЕ МОЖЕТ ПРИВЕСТИ К РАКУ.
СБОИ МЕХАНИЗМОВ ПОДАВЛЕНИЯ ПРОЛИФЕРАЦИИ КЛЕТОК И КОНТРОЛИРУЕМОЙ КЛЕТОЧНОЙ СМЕРТИ ЭТО ВСЕГО ЛИШЬ ДВА ПРИМЕРА ПОВРЕЖДЕНИЯ СВОДА ПРАВИЛ МНОГОКЛЕТОЧНОГО СОТРУДНИЧЕСТВА, КОТОРОЕ МОЖЕТ ПРИВЕСТИ К РАКУ.
Повреждения других элементов этого свода правил например, генов, регулирующих использование ресурсов, разделение труда и уход за внеклеточной средой, также могут способствовать развитию рака. Как правило, у раковых клеток имеются мутации в генах, регулирующих использование ресурсов, а именно мутации метаболических путей[7], что позволяет им потреблять гораздо больше запасов, чем это делают обычные клетки, соблюдающие установленные правила. Нарушение обычного разделения труда между клетками также может быть благоприятным фактором развития рака: отсутствие нормальной дифференцировки клеток либо их дедифференцировка (другими словами, возвращение к состоянию как у стволовых клеток, которые могут стать клеткой любого типа) может привести к изменению нормальной структуры тканей и нарушению работы целых органов и систем. Кроме того, клетки, не выполняющие свои функции, тратят меньше энергии, благодаря чему могут расходовать больше ресурсов на свою пролиферацию и другие задачи, угрожающие жизнеспособности многоклеточного организма. Наконец, раковые клетки могут никак не заботиться о внутренней среде организма и даже активно ее разрушать, например выделяя молочную кислоту. Молочная кислота способна разрушать внеклеточную матрикс[8], а вместе с ней и структуру тканей, тем самым позволяя раковым клеткам проникать в соседние ткани.
Одной из причин такой сложной эволюции рака является то, что естественный отбор протекает сразу на двух пространственно-временных уровнях: среди клеток внутри организма в течение его относительно непродолжительной жизни и среди всех организмов на протяжении очень длительного периода их эволюции. Раковые клетки эволюционируют внутри организма, однако организмы, лучше справляющиеся с подавлением рака с помощью систем эффективного обнаружения и ликвидации недобросовестных клеток, чаще выживают и оставляют больше потомства. Таким образом, для понимания загадочной природы рака необходимо иметь четкое представление о многоуровневом отборе.
Чтобы понять, как такой многоуровневый отбор отражается на сотрудничестве и недобросовестном поведении, давайте рассмотрим классический пример социальной дилеммы. Социальной дилеммой называют ситуацию, в которой стратегия, оптимальная для индивида, отличается от стратегии, оптимальной для всей группы в целом. Аналогичное явление наблюдается и в случае рака: то, что оптимально для отдельных клеток (недобросовестное поведение в многоклеточном сообществе), отличается от оптимальной стратегии с точки зрения всего организма в целом (соблюдения правил многоклеточного сотрудничества).
Представьте себе популяцию индивидов, среди которых есть как добросовестные члены группы, так и нахлебники. Скажем, у нас есть сто индивидов, поделенные на 10 групп по 10 в каждой. Подобную структуру принято называть метапопуляцией. Изначально популяция состоит из примерно равного количества нахлебников и добросовестных индивидов, распределенных по этим 10 группам (рис. 3.2). Из-за случайных вариаций в одних группах будут преобладать добросовестные индивиды, а в других нахлебники. Будут также и группы с более-менее равным соотношением. У каждого индивида в любой группе есть выбор вносить свой вклад во благо всей группы и в ущерб собственным интересам (как поступают добросовестные индивиды) или не вносить (как поступают нахлебники). Независимо от того, какой вклад каждый вносит в группу, все получают равную часть группового блага. Таким образом, добросовестные индивиды вкладываются в общественную пользу, в то время как нахлебники лишь пользуются внесенным ими вкладом.
Теперь давайте добавим в этот сценарий механизм естественного отбора: чем больше благ получает каждый индивид, тем с большей вероятностью он выживает и оставляет потомство собственные копии в следующем поколении (рис. 3.2). Таким образом, внутри каждой группы нахлебникам будет доставаться больше, чем добросовестным индивидам, и они будут активно размножаться. Этот процесс чрезвычайно схож с тем, что происходит при развитии рака.