Таким образом, верапамил (блокатор транспорта кальция вводили внутрь за 30 мин до ИМ в дозе 5 мг/кг), ионол (антиоксидант 50 мг/кг внутрибрюшинно за 15 мин до ИМ), индерал (β-блокатор 1 мг/кг аналогично), вольпраат (транквилизатор 200 мг/кг внутрь за 30 мин до ИМ) и празозин (блокатор α-рецепторов 1 мг/кг внутрибрюшинно за 15 мин до ИМ) способны в значительной степени предотвращать стрессорные повреждения неишемизированной мышцы сердца за счет усиления васкуляризации сохранившегося миокарда в постинфарктном периоде.
Идентичность кардиопротекторного действия всех использованных фармакологических препаратов (судя по данным стереометрического анализа табл. І-4) предполагает и общий механизм реализации защиты, который, в силу своей универсальности, должен срабатывать не только в сердце, но и в других органах. Действительно, кардиопротекторы (ГОМК, индерал, верапамил) способны существенно ограничивать и даже полностью предупреждать развитие язвенных поражений слизистой оболочки желудка, обусловленных адренергическим спазмом артериол при ЭБС [98].
Поскольку язвообразование в желудочно-кишечном тракте является классическим проявлением стресса, элементом знаменитой еще со времени Г. Селье морфологической стрессорной триады: язвы слизистой желудка, инволюция тимуса, гипертрофия надпочечников можно полагать, что обнаруженные сдвиги свидетельствуют об антистрессорном механизме защиты (кардиопротекции) в принятых условиях.
Считается, что, несмотря на структурные отличия указанных выше кардиопротекторов, все они действуют на развитие одного и того же приспособительного процесса, только на разных его уровнях, например, участвуя в оформлении доминантного сигнала адаптации в мозговых центрах либо в ограничении или выключении детерминирующего функцию сигнала на периферии, т. е. в органах-мишенях [100]. Из минимальной схемы общей стрессреализующей системы ЭБС: кора мозга (возбуждение эмоциогенных центров) гипоталамус (синтез рилизинг-факторов) гипофиз (синтез АКТГ) надпочечники (синтез стресс-гормонов) орган-мишень (рецепция стресс-гормонов) видно, что блокировкой любого звена этой цепи с помощью прицельно действующих фармакологических средств можно остановить дальнейшее развертывание стресс-реакции и, следовательно, предотвратить ее негативные органоспецифические проявления в миокарде. Поскольку при стрессе в мозгу увеличивается количество тормозных медиаторов (ГАМК, глицин, дофамин, серотонин и т. п.), активируется мобилизация жирных кислот, блокирующих вход в клетки Са2+ через медленные каналы, а в сердце повышается концентрация аденозина и простагландинов, выключающих адренорецепторы, не исключено, что широко используемые в медицинской практике кардиопротекторы в значительной мере дублируют естественные механизмы саморегуляции, функционирующие в рамках эндогенных стресслимитирующих систем сердца и организма в целом [98].
Экспериментально установлено, что при многократном действии стрессорных раздражителей активация гипофизадреналовой системы, контролируемая гомеостатическими механизмами, с каждым разом становится все меньше [121, 271]. Следовательно, существует принципиальная возможность профилактики кардиогенных осложнений избыточного стресса за счет собственных защитных ресурсов организма путем стимуляции стресслимитирующих систем дозированным неспецифическим раздражением (тренингом). Ранее было показано, что мягкий стресс и гипоксия способны существенно уменьшить объем повреждения миокарда (некpоз) в зоне ишемии, вызываемый окклюзией левой коpонаpной артерии [103]. Поскольку внеинфарктный миокард, как и миокард зоны ишемии, становится объектом стрессорной альтерации, было интересно оценить возможность его защиты предварительной адаптацией к действию стресса, гипоксии и физической нагрузки.
Примененный нами метод изучения соотношений кардиомиоцит капилляр дает возможность формализованной количественной оценки скорости диффузии кислорода через мембрану капилляров (V1), интерстициальное пространство (V2), сарколемму (V3), и саркоплазму (V4). Следует иметь в виду, что здесь оценивается не истинная скорость, а лишь сердечная компонента соответствующего механизма. Практически истинные значения скоростей транспорта кислорода были бы пропорциональны величине коэффициентов K при допущении, что внесердечные факторы, лимитирующие диффузию, остаются постоянными. Подобный формализованный эксперимент соответствует условиям опыта, в котором скорости диффузии кислорода определяются при очередной трансплантации сердец в один и тот же организм с абсолютно жестким поддержанием гомеостатических параметров, влияющих на диффузию кислорода.
Данные табл. І-5 подтверждают наличие нарушений транспорта кислорода в системе кардиомиоцит капилляр внеинфарктной зоны. При этом скорости диффузии кислорода через суммарные мембраны капилляров и интерстиций остаются сниженными только в течение 5 сут после ИМ. Снижение V1 обусловлено уменьшением артериального притока в результате контрактурного спазма артериол. Уменьшение V2 может быть связано с преходящим интерстициальным отеком. V3 и V4 остаются сниженными в течение всего срока наблюдения. Приняв во внимание, что уже к 15 сут поступление артериальной крови и, следовательно, кислорода нормализуется, уменьшение V3 и V4 объясняется гипертрофией кардиомиоцитов. Очевидно, рост новообразующихся сосудов отстает от скорости гипертрофии клеток сердечной мышцы. Иными словами, пластическое обеспечение гипертрофированного миокарда в принятых условиях явно недостаточно.
Динамика исследованных стереометрических показателей миокарда у животных, адаптированных к стрессу и бегу, отличается от описанной лишь тем, что скорости диффузии кислорода через саркоплазму и сарколемму нормализуются не позднее 15 сут. Эти несомненно положительные изменения могут интерпретироваться следующим образом: V3 и V4 зависят от двух факторов гипертрофии миоцитов и артериального притока.
Поскольку объем некроза у животных адаптированных, в частности, к стрессу, почти в 2 раза меньше, чем в контроле, соответственно у них пропорционально менее выражена и гипертрофия сохранившегося миокарда. Поэтому рост капилляров уже к 15 сут создает адекватное пластическое обеспечение. В контроле это соотношение не нормализовалось и спустя 30 сут. Совершенно иная картина наблюдалась у животных с предоперационной барокамерной подготовкой. В этой группе лишь V2 через 5 сут достоверно снижался по сравнению с контролем.
Таблица І-5.
Значения переменного коэффициента K условной скорости диффузии кислорода (Vi= Kα · T1) через мембрану капилляров (V1), интерстициальное пространство (V2), мембрану кардиомиоцитов (V3) и саркоплазму (V4)
* p < 0,05 при сравнении с показателями ложнооперированных крыс.
Сосудистое русло животных, адаптированных к гипоксии, оказалось в наибольшей степени подготовленным к постстрессорным изменениям. Благодаря компенсаторному росту коронарных капилляров в процессе адаптации возможные патологические изменения в микроциркуляторном русле оказались практически нивелированными. Этим гарантируется адекватное пластическое обеспечение гиперфункционирующего внеинфарктного миокарда не позднее, чем к 5-му дню после ИМ.
Таким образом, представленные в табл. І-5 данные свидетельствуют, что предварительная адаптация к стрессу, физической нагрузке и гипоксии способствует ограничению альтерации внеинфарктного миокарда левого желудочка в результате стресса, сопутствующего наступлению циркуляторного некроза. Однако механизм защитного действия использованных вариантов тренинга различен. Адаптация к стрессу (иммобилизация животных на спине длительностью 15 мин 1-й день, 30 мин 2-й день, 45 мин 3-й день и далее 5 раз по 1 ч через день) и физической нагрузке (принудительный бег в трет-бане по известной методике [2]) уменьшает повреждение за счет цитопротекторного действия, т. е. ограничения стрессреализующего механизма, а в случае адаптации к гипоксии (путем постепенного «подъема» животных в барокамере на высоту 5000 м над уровнем моря на 6 часов в день 5 раз в неделю на протяжении 6 недель) защита реализуется за счет заблаговременного усиленного роста коронарных коллатералей.
Выяснив, что защитное действие любых кардиопротекторов (в том числе неспецифического тренинга) при ИМ может реализоваться только двумя способами: через антистрессорные (цитопротекция) и собственно антиишемические (вазопролиферация) механизмы, было интересно использовать для этих целей витамины, известные как антистрессорными (витамин В1), так и сосудистыми (витамин РР) эффектами [13, 14]. Вероятность осложнений ИМ определяется величиной зоны некроза [116]. Размер некротического участка в миокарде детерминируется размерами зоны ишемии [103, 240], которые в решающей степени определяются чисто анатомическими факторами. Из этого следует, что лечебная коррекция здесь исходно затруднена [98]. А вот регуляция противоишемической устойчивости кардиомиоцитов, как показывает опыт (см. выше), представляется более доступной целью. Кроме того, исход ИМ в значительной мере определяется состоянием так называемого «неповрежденного» миокарда. Эти обстоятельства следует учитывать при оценке данных, характеризующих изменение размеров зон экспериментального ИМ (табл. І-6).
Таблица І-6.
Стереометрическая характеристика зон инфаркта миокарда у экспериментальных животных
* Различия достоверны в сравнении с показателями контрольной группы р < 0,05.
Отсутствие изменений удельного объема зоны ишемии (VVи) между контролем и опытом свидетельствует против активации коронарного кровообращения и усиленного развития артериальных коллатералей под влиянием тиамина и никотинамида. Наряду с этим оба препарата обнаруживают непосредственный цитопротекторный эффект, который документируется снижением доли зоны повреждения (некроза) в зоне ишемии (VVп /VVи) и адекватным повышением относительного объема зоны защиты (VVз), характеризующей размеры неинфарцированного миокарда в зоне ишемии. Совершенно очевидно, что ограничение исходного ИМ должно было привести и к уменьшению размеров рубца. Именно об этом свидетельствуют данные табл. І-4. На всем протяжении постинфарктного периода объемная доля зоны повреждения (ИМ и замещающего его рубца) оказывается меньшей, чем в контроле, что отражает кардиопротекторное действие Т (200 мг/кг подкожно за 2 ч до ИМ) и НА (50 мг/кг подкожно 12 раз с интервалом 48 ч). В табл. І-7 представлены также цифры, свидетельствующие о том, что у животных, получавших Т и НА перед моделированием ИМ, соотношение объемных плотностей коллагеновых волокон и продуцирующих их фибробластов увеличивается через 15 и 30 сут после операции, что свидетельствует о стимуляции фибробластической деятельности. При расчете коэффициентов корреляции между величинами относительного объема зоны повреждения и фибробластическим индексом была установлена жесткая обратная коррелятивная связь между ними (коэффициент колебался от 0,77 до 0,84). Из этого следует, что стимуляция созревания рубцовой ткани в инфарктной зоне достигается опосредованно, путем ограничения размеров самой зоны повреждения.