В результате защиты сердца Т и НА были отмечены положительные сдвиги в околоинфарктном миокарде (табл. І-4). В неповрежденном миокарде у контрольных животных наблюдается запустевание капилляров, что проявляется в уменьшении их диаметра. Подобная картина раньше была отмечена нами в миокарде животных, перенесших сильный стресс [169, 347]. Это явление следует объяснить снижением кровотока в результате контрактурного спазма артериол. То же самое имеет место и в «неповрежденном» миокарде под влиянием Т или НА. Разница в том, что у животных, получавших любой из витаминов, этот период короче.
Нарушения микроциркуляции в «неповрежденном» миокарде проявляются также и увеличением объемной плотности интерстициальной ткани (VVп). В основе этого явления лежит интерстициальный отек миокарда. Правда, ни Т, ни НА предотвратить его не могут. Возрастающие в постинфарктном периоде значения хорды сечения миоцитов (Lм) и меньшего их диаметра (Дм) могут объясняться либо внутриклеточным отеком, либо гипертрофией (см. выше). Методом интерферентометрии мы установили, что концентрация сухого вещества в кардиомиоцитах не уменьшается (что свидетельствовало бы об отеке), а остается практически постоянной, чем доказывается гипертрофия кардиомиоцитов. Причем процесс этот более выражен у контрольных животных, нежели у тех, которые получали Т или НА.
Таблица І-7.
Значения относительных объемов зоны повреждения (VVп), показатели фибробластической активности в рубце (ФИ), весовая доля жидкости в легочной ткани (ΔР/Р) в течение постинфарктного периода
Таблица І-7.
Значения относительных объемов зоны повреждения (VVп), показатели фибробластической активности в рубце (ФИ), весовая доля жидкости в легочной ткани (ΔР/Р) в течение постинфарктного периода
Примечания: 1) значения ΔР/Р даны в процентах; 2) * p < 0,05 при сравнении с контролем, а ΔР/Р с показателем ложнооперированных крыс, который равен 73,1 ± 3,0.
В контроле достоверные признаки гипертрофии имеются уже к 15-му дню после ИМ, в то время как у крыс, получавших Т или НА, только к тридцатому. По-видимому, больший объем ИМ у контрольных животных требует соответственно и большей гипертрофии миоцитов, при которой наступает нормализация относительной рабочей нагрузки на миокард.
Представленные выше данные показывают, что с помощью Т и НА нам удалось существенно ограничить размер инфарктного повреждения и оптимизировать некоторые морфофункциональные параметры неповрежденного миокарда. Эти сдвиги не могли положительно не сказаться на общей гемодинамике. В табл. І-7 показано, что у контрольных крыс отчетливо проявляется тенденция к накоплению жидкости в легочной ткани, что может являться признаком хронической левожелудочковой недостаточности. У животных, получавших витамин, этого не наблюдается, т. е. применявшееся у них лечение позволяет если не предотвратить, то по крайней мере отсрочить проявление такого грозного осложнения.
В связи с этим необходимо подчеркнуть, что несомненный эффект витаминотерапии в принятых условиях является следствием ограничения избыточной стрессорной реакции, которая имеет место во время развития острого ИМ [25]. Однотипные сдвиги были получены с помощью витаминов, влияющих на реализацию стресса прямо противоположным образом. Один из них (Т) действует как антистрессор [13], в то время как другой (НА) фактически является типичным стрессором [14]. Следовательно, механизмы действия обоих препаратов различны. При применении Т защита сердца достигается за счет оптимизации стресс-реакции, т. е. ограничения ее амплитуды [347], а в случае с НА мы, по существу, имеем дело с адаптацией к стрессу за счет создания относительно слабых повторяющихся фармакологических раздражений,
что и приводит к стимуляции стресслимитирующих систем [23].
Из табл. І-4 видно, что по кардиопротекторным свойствам Т не уступает самому эффективному из использованных нами фармакологических препаратов блокатору медленного канала закачки внешнего Са2+ в клетку верапамилу. Известно, что цитозольный Са2+ необходим для реализации действия стресс-гормонов на органы-мишени [156]. Ранее было показано, что метаболическая активность тиамина в тканях опосредуется антистрессорным гормоном инсулином [13]. Действие инсулина на клетку сопоставимо с эффектами атрактилозида ингибитора выхода АТФ из митохондрий. Под влиянием атрактилозида органеллы становятся ареактивными к опосредуемым АДФ сигналам из цитозоля и работают только на себя. В результате вопреки катастрофическому уменьшению содержания адениловых нуклеотидов в цитозоле внутри митохондрий возрастает их сумма и отношение АТФ/АДФ или уровень ГТФ, что способствует тысячекратной активации синтеза белков митохондрий [71].
Инсулин активирует гликолиз [113] и сопряженную с гликолизом [98] работу внешней кальциевой помпы, откачивающей Са2+ из клетки [275]. Кроме того, он стимулирует внутриклеточный транспорт Са2+ в митохондрии [157], что в итоге приводит к снижению уровня цитозольного кальция и блокированию активности клетки. Под его воздействием с клеточной поверхности «снимаются» рецепторы, через которые осуществляется действие гормоновстимуляторов [71]. При дефиците Са2+ в цитозоле клетка становится ареактивной к адреналиновым, глюкагонным и глюкокортикоидным сигналам. Одновременно инсулин повышает вход глюкозы в клетку и стимулирует синтез из нее гликогена, липидов и аминокислот. Подобно атрактилозиду, инсулин, выключив функцию, активирует рост клеток, т. е. не только устраняет кардиотоксическое действие стресс-гормонов, но и осуществляет формирование «структурного следа адаптации» компенсаторную гипертрофию неинфарцированного миокарда.
Кардиопротекторные свойства инсулина уже давно отмечены клиницистами, и начиная с 1950-х годов комбинация инсулина с глюкозой применяется для реанимации сердца после более или менее длительной остановки кровообращения, а также при сердечно-сосудистой недостаточности любого происхождения [82]. Четкий цитопротекторный эффект это средство оказывает на инфарцированный миокард [116]. Оно широко используется при лечении шоковых состояний, вызванных инфарктом миокарда [82]. Роль инсулина в развитии компенсаторной гипертрофии сердца [60, 62, 207] убедительно иллюстрируется хорошо известным в клинике отягчающим [60, 303, 332, 333], а нередко роковым влиянием инсулярной недостаточности на развитие основных заболеваний сердца: 70 % больных сахарным диабетом в США умирают от сердечной патологии [96]. Поэтому существует необходимость тщательного выявления и коррекции даже небольших нарушений функции инсулярного аппарата у сердечно-сосудистых больных [53, 60, 61, 302, 320, 329]. Способность Т активировать инсулинсинтетическую функцию поджелудочной железы [13] определяет его кардиопротекторные свойства и соответственно перспективы использования в кардиологической практике.
Кардиопротекторные свойства инсулина уже давно отмечены клиницистами, и начиная с 1950-х годов комбинация инсулина с глюкозой применяется для реанимации сердца после более или менее длительной остановки кровообращения, а также при сердечно-сосудистой недостаточности любого происхождения [82]. Четкий цитопротекторный эффект это средство оказывает на инфарцированный миокард [116]. Оно широко используется при лечении шоковых состояний, вызванных инфарктом миокарда [82]. Роль инсулина в развитии компенсаторной гипертрофии сердца [60, 62, 207] убедительно иллюстрируется хорошо известным в клинике отягчающим [60, 303, 332, 333], а нередко роковым влиянием инсулярной недостаточности на развитие основных заболеваний сердца: 70 % больных сахарным диабетом в США умирают от сердечной патологии [96]. Поэтому существует необходимость тщательного выявления и коррекции даже небольших нарушений функции инсулярного аппарата у сердечно-сосудистых больных [53, 60, 61, 302, 320, 329]. Способность Т активировать инсулинсинтетическую функцию поджелудочной железы [13] определяет его кардиопротекторные свойства и соответственно перспективы использования в кардиологической практике.
Из табл. І-6 видно, что НА более чем на треть (39 %) уменьшает объем зоны некроза и более чем в 2 раза (216 %) увеличивает объем зоны защиты инфарцированного миокарда у животных, подвергавшихся острой окклюзии коронарной артерии. Аналогичные результаты (39 и 211 %) ранее были получены нами после адаптации животных к иммобилизационному стрессу [103]. В обоих случаях антинекротическое действие реализуется одинаково по цитопротекторному, а не антиишемическому механизму, т. е. без изменения стереометрических параметров зоны ишемии, как это имело место после адаптации к гипоксии [103].
Адаптация к гипоксии ограничивает первичную ишемию за счет предшествующего роста коронарного русла [247]. Рост коронарного русла, по современным представлениям, определяется на молекулярном уровне специальными, генетически детерминированными факторами,
образующимися в увеличенном количестве при дефиците кислорода [98]. Этот антиишемический эффект адаптации сопровождался сравнительно небольшим повышением стабильности структур ишемизированной зоны к повреждению. Достигнутое в итоге значительное уменьшение размеров некроза было обусловлено, главным образом, антиишемическим (вазопролиферативным) эффектом [103].
При однократном введении большой дозы НА (200 мг/кг), вызывающем высокоамплитудную стрессорную реакцию [14], защитный кардиопротекторный эффект витамина не воспроизводится [24]. Для его реализации необходимо было существенно уменьшить дозу препарата (до 50 мг/кг), количество инъекций увеличить до 1012 и выдерживать 48-часовой интервал между ними, т. е. перевести регуляторные системы организма в тренировочный режим адаптации к повторяющемуся мягкому фармакологическому раздражению.
Стресс по Г. Селье отражает только одну из сторон взаимоотношений организма со средой, а именно тот случай, когда сила постороннего влияния превышает нормальные физиологические границы. Из приведенных фактов следует, что существуют и неспецифические приспособительные реакции на слабые и умеренные раздражители. Согласно Л. Гаркави и др. [42], триада реакций «тренировка активация стресс» охватывает весь возможный диапазон раздражений, начиная с порога чувствительности и кончая предельными по силе воздействиями. «Реакция тренировки», как и стресс, последовательно проходит три стадии. Вначале организм как бы анализирует слабые воздействия, оценивает их. Защитные системы остаются при этом невредимыми, а возбудимость гипоталамуса и общая чувствительность организма уменьшаются (стадия ориентировки). Если интенсивность раздражения постепенно нарастает, деятельность нервной и эндокринной систем, а также обмен веществ постепенно перестраиваются. Стадию «перестройки» сменяет третья стадия «тренированности», в которой заметно повышается активность защитных систем. В этом состоянии организм приобретает первичную резистентность к повреждающим агентам, причем не только тем, которыми его тренировали, но и многим другим.