способность снижать отношение K/Na на клеточной мембране и, таким образом, повышать возбудимость клеток миокарда, а также увеличивать в них концентрацию ионов кальция, от которой прямо зависит сила сокращения мышечного волокна. Значительное увеличение содержания адреналина в миокарде левого желудочка сердца при его локальной ишемии может служить инициирующим фактором и в механизме развития аритмий.
В упоминавшихся выше опытах с перевязкой левой венечной артерии в первые 510 мин острой ишемии миокарда аритмии наблюдались у 95 % животных, из них у 56 % зарегистрирована фибрилляция желудочков [87].
Поскольку α-адреноблокаторы не выключают стимулирующее действие адреналина на сердце, наиболее патогенетически обоснованным для этих целей является применение β-адреноблокаторов.
По химической структуре эти препараты имеют элементы сходства с основным β-адреностимулятором изопропилнорадреналином: они содержат в боковой цепи изопропиламинный (или третбутильный) радикал, что, по-видимому, обеспечивает возможность их связывания β-адренорецепторами. Однако в связи с особенностями их структуры и физико-химических свойств в целом они оказывают на β-адренорецепторы не стимулирующее, а блокирующее действие, т. е. для последних служат ложными эффекторами [325].
В Институте кардиологии имени А. Мясникова (г. Москва) установлено, что среди различных β-адре-ноблокирующих средств наиболее эффективным препаратом при лечении стенокардии напряжения является пропранолол (синонимы: обзидан, индерал, анаприлин). Ослабляя влияние симпатической импульсации на β-ад-ренорецепторы сердца, пропранолол существенно снижает силу и частоту сердечных сокращений, блокирует положительный хроно и инотропный эффект катехоламинов, уменьшает величину сердечного выброса, сократительную способность миокарда и его потребность в кислороде [170]. Назначение пропранолола наиболее целесообразно при сочетании ишемической болезни сердца с артериальной гипертензией, протекающей с увеличением сердечного выброса при невысоком периферическом сопротивлении, а также с экстрасистолической формой аритмии [142].
Изучение гемодинамики в конце периода наблюдения, проведенное у больных 1-й группы и больных 2-й группы, выявило четкую дозозависимость отрицательного хроно и инотропного действия пропранолола. У большинства больных 1-й группы, получавших суточную дозу пропранолола 160 мг, достоверно снижались частота сердечных сокращений (в среднем на 17 %; р < 0,001), среднее артериальное давление (на 14 %; p < 0, 01) и сердечный индекс (на 30 %; p < 0, 01) при тенденции к увеличению общего периферического сопротивления (табл. І-10).
Урежение сердечного ритма и снижение минутного объема при длительном применении больших доз β-адре-ноблокаторов [309] создает потенциальную опасность развития сердечной недостаточности [173]. Отсюда осторожность при введении больших доз пропранолола [142].
Используемые в клинике и эксперименте дозы колеблются от 0,005 до 25 мг/кг и даже более 10 мг/кг, а выводы авторов о степени влияния этих доз на функцию сердца противоречивы: наряду с данными о депрессивном действии пропранолола на сердце имеются утверждения об отсутствии гемодинамических эффектов [51].
Используемые в клинике и эксперименте дозы колеблются от 0,005 до 25 мг/кг и даже более 10 мг/кг, а выводы авторов о степени влияния этих доз на функцию сердца противоречивы: наряду с данными о депрессивном действии пропранолола на сердце имеются утверждения об отсутствии гемодинамических эффектов [51].
Действительно, у больных 2-й группы, получавших в два раза меньшую дозу пропранолола (80 мг), по исследованным функциональным критериям не было обнаружено его влияния на исходную повышенную работоспособность сердечной мышцы (табл. І-10).
Ранее в опытах на собаках было показано, что если животным ввести одинаковую небольшую дозу пропранолола (0,05 мг/кг) до и после функциональной нагрузки сердца, то в первом случае отрицательный хроно и инотропный эффект, а также гипотензивное действие препарата выявляются отчетливо, а во втором нет. Дело в том, что стимуляция сердца сопровождается дополнительным выбросом катехоламинов, которые конкурируют с пропранололом за β-адренорецепторы сердца, снижая степень выраженности его кардиотропного действия [51].
Таблица І-10.
Показатели центральной гемодинамики у больных ИБС до и после лечения
* p < 0,05, ** p < 0,01, *** p < 0,001.
Следовательно, для того чтобы в клинике получить отрицательный хроно и инотропный эффект от более низкой дозы пропранолола (80 мг в сутки), необходимо понизить уровень исходной катехоламиновой стимуляции сердца, которая имеет место в принятых условиях. Известно, что микроинъекции стрессорных гормонов (адреналина и гидрокортизона) в область ретикулярной формации ствола мозга вторично поддерживают высокий уровень симпатической гипердинамии сердца [153]. Это означает, что любые антистрессорные мероприятия должны оказывать пермиссивное действие в отношении кардиотропных эффектов β-адреноблокаторов.
Из табл. І-10 видно, что на фоне введений тиамина (3-я группа) четко выявляется отрицательный хроно и инотропный эффект даже от небольшой дозы пропранолола (80 мг/сут). Наблюдаемое в этих условиях урежение сердечного ритма и снижение минутного объема является наиболее характерным результатом торможения стрессорной (симпатической) гипердинамии сердца за счет выигрывания пропранололом конкуренции у катехоламинов за β-адренорецепторы.
Данные гемодинамические сдвиги, очевидно, не могут быть индуцированы самим тиамином. Как и другие соединения, содержащие четвертичный атом азота, он обладает ганглиоблокирующими свойствами. В опытах с перфузией сердца показано, что тиамин является антагонистом ацетилхолина [179]. Этот антагонизм проявляется уже при относительно небольшой концентрации витамина В1 в перфузате (105М) и возрастает при ее увеличении [211].
Установлено, что в механизме антагонизма тиамина с ацетилхолином при их воздействии на сердце имеют место: конкуренция за места связывания, угнетение синтеза медиатора и усиление его распада за счет активации холинэстеразы в сердце, причем решающую роль здесь играет тиаминовый блок н-холинорецепторов [271]. Нейтрализуя гиподинамическое действие парасимпатической системы на сердце, тиамин по идее должен вызывать гипердинамический эффект, т. е. учащение серцебиений и усиление сердечного выброса. В то же время, как и любой ганглиоблокатор, он выключает не только парасимпатические, но и симпатические узлы, вызывает синаптоанастезию [105], угнетение каротидных клубочков и хромаффинной ткани надпочечников, что приводит к уменьшению секреции катехоламинов и ослаблению рефлекторных прессорных влияний [95]. При внутривенном введении большие дозы тиамина оказывают выраженное депрессивное влияние на разных уровнях нервной системы: подавление возбудимости чувствительных нервных окончаний, блокирование проведения нервных импульсов через нервно-мышечные синапсы и ганглии, угнетение вазомоторных и других центров в центральной нервной системе, депрессию в ретикулярной формации [203]. Эти данные в значительной мере объясняют факт пермиссивного действия тиамина в отношении антикатехоламиновых эффектов пропранолола при ишемии сердца, но не исчерпывают всех вариантов. Дело в том, что ИБС часто сочетается с явным или неявным диабетом [300]. Скрытые нарушения углеводного обмена наблюдаются у 55 % больных [44]. Показано, что в основе этих нарушений лежит усиление активности контринсулярных гормонов, обусловливающих снижение чувствительности тканей к инсулину [44, 216].
Причем у больных ИБС с интактными коронарными сосудами отсутствие выраженной реактивной гиперинсулинемии в ответ на нагрузку глюкозой свидетельствует о снижении активности инсулярного аппарата (диабет I типа), а у больных с наличием коронарного атеросклероза основной причиной нарушения углеводного обмена является снижение сродства специфических рецепторов к инсулину, сопровождающееся компенсаторной гиперинсулинемией (диабет II типа) [216, 320].
Функциональная инсулярная недостаточность резко увеличивает чувствительность организма к стрессу [143] и, следовательно, является важным патогенетическим фактором развития ИБС. Активация тиамином гормоносинтеза в инсулоцитах [13] увеличивает мощность стресслимитирующих систем, что само по себе снижает актуальность стрессорных раздражений, приводящих к спазму коронарных сосудов. Несомненно, что при этом антикатехоламиновая эффективность β-адреноблокаторов должна существенно увеличиваться и будет гемодинамически проявляться отрицательным хроно и инотропным эффектом от их более низких доз (табл. І-10).
Антистрессорный характер пермиссивного действия тиамина в принятых условиях документируется фактом его нивелирования при дополнительной стрессорной нагрузке. Из табл. І-10 видно, что введение больным 4-й группы фармакологического стрессора никотиновой кислоты [14] устраняет гемодинамические сдвиги от небольшой дозы пропранолола, выявляющиеся на тиаминовом фоне.
По всей вероятности, дополнительная порция адреналина, которая выделяется из мозгового слоя надпочечников при добавочной стрессорной нагрузке в фазу тревоги (alarm reaction), подавляет активность β-клеток поджелудочной железы [295] и тем самым нивелирует пермиссивный эффект тиамина в отношении инотропного действия β-блокаторов. Известно, что инсулин является синергистом ацетилхолина в части урежения ритма и снижения силы сердечных сокращений [82, 253]. И тот, и другой обладают антикатехоламиновыми свойствами уменьшают тканевое соотношение цАМФ/цГМФ [13], что обеспечивает высокую резистентность сердца к факторам его ишемического повреждения. Следовательно, благодаря гормональной составляющей в действии тиамина [13] он проявляет не только антагонизм по отношению к ацетилхолину как ганглиоблокатор [280], но опосредованно (через инсулин) является его синергистом. В этом смысле очевидна аналогия с вискеном, который одновременно является антагонистом катехоламинов как β-адренобло-катор и агонистом β-адренорецепторов [95].
Способность тиамина усиливать кардиопротекторные эффекты пропранолола служит основанием к их совместному применению для адекватной коррекции инотропного механизма регуляции функции сердца при ишемии [17,18]. По сути дела, оба препарата являются эффективными антистрессорными средствами: тиамин ограничивает биосинтез [13], а пропранолол блокирует рецепцию стрессорных гормонов (катехоламинов) в сердце, что патогенетически обосновывает их сочетание в комплексном лечении ИБС. Аддитивность действия обоих препаратов, которая усиливает отрицательные хроно и инотропные эффекты пропранолола, дает возможность существенно уменьшить эффективные лечебные дозировки последнего и соответственно вероятность развития сердечной недостаточности.