Судя по сравнительно небольшому изменению артериального давления (табл. І-10), тиамин, очевидно, лишен мощного гипотензивного действия ганглиоблокаторов, вызывающих генерализованное снижение тонуса артериол и вен, в результате чего резко уменьшается масса циркулирующей крови за счет ее депонирования в расширенных венах брюшной полости и конечностей [105].
Замечено, что снижение артериального давления под влиянием тиамина имеет место только при наличии исходной гипертензии [135]. Этот факт свидетельствует об антистрессорном характере действия витамина В1. Известно, что стрессчувствительные крысы являются гипертониками [295]. Стресс, вызываемый иммобилизацией животных, приводит у них к дополнительному повышению кровяного давления. Отсюда легко допустить, что этот прирост обусловлен действием стрессорных гормонов. Действительно, введение в кровь животным препаратов, нарушающих гормональную продукцию надпочечников, препятствует возрастанию артериального давления [65].
Поэтому совместное применение пропранолола и тиамина заслуживает внимания как ценный терапевтический подход в комплексном лечении ИБС.
3.2. Стенокардия
3.2. Стенокардия
Потенцирование аскорбиновой кислотой лечебного эффекта NO-доноров (нитроглицерина) при стенокардии. Сильный адренергический компонент стресс-реакции может приводить к стойкому спазму гладкой мускулатуры анатомически неизмененных коронарных артерий с последующим развитием вторичных ишемических повреждений миокарда [98]. Транзиторный спазм венечных сосудов выявляется примерно у каждого четвертого больного при проведении коронарографии, что указывает на важную роль этого звена в патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС) [124]. Вазоконстрикторное действие катехоламинов реализуется с уровня α-адренорецепторов сосудов при участии цАМФ [95].
Как и в поперечнополосатой мышце, транзиторный спазм гладкой мускулатуры сосудов может приводить к их контрактуре с развитием очаговых поражений сердца и других органов, типичных для стресса [98]. Например, обнаруженные Г. Селье стрессорные язвы желудка есть не что иное, как ишемические некрозы слизистой оболочки, вызванные адренергическим спазмом сосудов [140].
Современные методы исследования позволяют наблюдать развитие спазма коронарных артерий у больных ИБС визуально [268]. В литературе описан случай, когда введение нитроглицерина при проведении экстренной коронароангиографии у 4 из 36 больных с типичной клинической картиной инфаркта миокарда привело к тому, что первичная картина полной коронароокклюзии одной из крупных коронарных артерий сменилась контрастированием сосуда на всем протяжении [124]. Данный факт может служить обоснованием и одновременно зримым результатом эффективности патогенетической терапии стрессорного спазма сосудов сердца с помощью этого классического вазодилятатора, который известен медикам уже 150 лет [107, 292, 307].
Считается, что вазоспазм коронарных артерий при приступе стенокардии объективно отражает депрессия сегмента ST на ЭКГ [111]. Разработаны схемы ежечасной дозированной провокационной велоэргометрии и синхронного электрокардиографического мониторинга этого показателя, используемые как для диагностики стенокардии, так и для оценки эффективности антиангинозных препаратов и разработки индивидуального суточного регламента их применения [3]. Антиишемический эффект в каждой временной точке исследования определяют по уменьшению выраженности депрессии сегмента ST в процентах от исходного уровня (ST %) по данным компьютерного мониторинга ЭКГ, фиксирующего любое его смещение с точностью до 0,1 мм. Из сравнительного анализа профилей временной динамики изменений этого показателя, описывающих начало, продолжительность и выраженность эффекта, выявляют преимущества тех или иных вазодилятаторов [104].
В отличие от дозированной велоэргометрической нагрузки при проведении острой фармакологической пробы (внутримышечная инъекция 600 мг компламина [163]) более информативным ЭКГ-критерием развития транзиторной ишемии миокарда является изменение положения электрической оси сердца [21]. Поэтому для выявления факта наличия или отсутствия потенцирующего действия витамина С в отношении антиангинозных эффектов нитратов мы использовали информативность сочетания провоцирующих ишемию миокарда нагрузок и электрокардиографического мониторинга, только вместо повторяющейся велоэргометрии применили однократное введение компламина, а ежечасный режим измерений заменили ЭКГ-исследованием (в 12 основных отведениях) с компьютерной обработкой данных через 5, 10 и 15 мин, когда четко фиксировалось изменение положения электрической оси сердца ( < α) в ответ на острую фармакологическую пробу.
В результате проведения компламиновой пробы у одних и тех же больных стабильной стенокардией напряжения II и III ФК до (5-я группа) и после введения витамина С (6-я группа) выявлено изменение ряда клинических и ЭКГ показателей.
Боль. У 2 больных (ФК II + постинфарктный кардиосклероз) после введения компламина на 5-й и 10-й минутах появилась загрудинная боль стенокардического характера, которая прошла самостоятельно. При повторном введении компламина на фоне предшествующего однократного введения 500 мг аскорбиновой кислоты за 23 ч до исследования болевого синдрома не было.
У 1 больного, которому днем вводили компламин, вечером и ночью возникли кратковременные приступы стенокардии, купированные сублингвальным приемом нитроглицерина. На следующий день, когда компламиновую пробу проводили через 23 ч после введения аскорбиновой кислоты, болевого синдрома не наблюдалось.
ЧСС. В нашем исследовании ЧСС через 5 мин после введения компламина увеличилась у 8 больных, у 2 уменьшилась и у 2 не изменилась. В этот же период времени после аналогичной фармакологической нагрузки на фоне предшествующего введения витамина С ЧСС увеличилась только у 4 больных, а уменьшилась у 8 больных. Через 10 мин в обеих группах увеличение ЧСС выявлено у 8 пациентов, а через 15 мин у 8 и 9 (соответственно в 5-й и 6-й группах).
Нарушение сердечного ритма. После введения компламина у 2 пациентов возникли суправентрикулярная экстрасистолия и у 1 синусовая аритмия. На следующий день, когда компламиновая проба проводилась на фоне предварительного введения витамина С, суправентрикулярная экстрасистолия возникла только у одного пациента.
Анализ II, aVF, V1 и V5 отведений. Во II, aVF, V1 и V5 отведениях общепринятой системы ни в одном случае не выявлено ишемических изменений сегмента ST по сравнению с исходными данными.
Критерии ЭКГ картирования. В данном исследовании мы применили анализ суммарных показателей ЭКГ в 6 грудных отведениях общепринятой системы (Σ ST, Σ R). Использованы следующие критерии ишемической реакции: а) суммарный подъем сегмента ST более 1,2 мм;
б) суммарная депрессия сегмента ST более 1,2 мм; в) суммарное повышение амплитуды зубца R более 2 мм; г) локальное суммарное снижение амплитуды зубца R более 10 мм в одном или двух прекордиальных отведениях [21].
По критериям ЭКГ картирования достоверных отличий между обследуемыми группами больных не обнаружено.
Положение электрической оси сердца. Выполнен анализ изменений положения электрической оси сердца
в исследуемых группах путем определения разницы величины угла α ( < α) в исходном состоянии, а также через 5, 10 и 15 мин после ишемической нагрузки. Из 12 пациентов у 9 при повторном обследовании угол α в исходном состоянии (до введения компламина) не изменился или изменился только на 1°, что свидетельствует о высокой воспроизводимости метода и обоснованности его применения для оценки ишемических реакций.
Как видно из табл. І-11, на высоте ишемической нагрузки (5, 10 и 15 мин действия компламина) положение электрической оси сердца изменилось соответственно на 6, 8 и 6 градусов. Если у тех же больных компламиновая проба проводилась после введения витамина С, то во все сроки исследования положение электрической оси сердца оставалось на исходном уровне.
Таблица І-11.
Изменение угла α (арифметическая разница в градусах между исходным положением электрической оси сердца и ее положением через 5, 10 и 15 мин после введения препаратов) в исследуемых группах
* Достоверное отличие между группами p < 0,05.
Таким образом, данные клинического обследования (боль, ЧСС, нарушения сердечного ритма) и ЭКГ-мониторинга (стабилизация положения электрической оси сердца) показывают, что аскорбиновая кислота существенно усиливает антиангинальные вазодилятаторные эффекты нитратов и тем самым предотвращает развитие ишемической реакции миокарда в ответ на введение компламина.
Инкубация в анаэробных условиях раствора аскорбиновой кислоты с NO-донорами (нитрит натрия, нитроглицерин) или с кровью больных ИБС, длительно лечившихся нитровазодилятаторами пролонгированного действия, приводит к выделению в сосудике Варбурга пузырьков газа, идентифицированного нами по реакции нитрозилирования гемоглобина как NO (рис. І-24). После смешивания и инкубации аскорбиновой кислоты с NaNO2 в сосуде Варбурга в анаэробных условиях при 37° наблюдали выделение NO, выход которого количественно регистрировали по образованию нитрозоНв. Из сосуда Варбурга оксид азота дифундировал в кювету, содержащую раствор дезоксиНв. Содержание кюветы перемешивали с помощью магнитной мешалки для ускорения растворения газа. Постепенно дезоксиНв превращался в нитрозоНв, что сопровождалось характерными изменениями в спектре поглощения. Полоса Соре исходного дезоксиНв при 429 нм смещалась до 418 нм, а широкая асимметричная полоса поглощения с максимумом при 555560 нм заменялась двумя полосами с максимумами при 545 и 574 нм, принадлежащими нитрозоНв (рис. І-25). В спектре поглощения гемоглобина наблюдали наличие изобестических точек при 548,5 и 565,5 нм, молярные коэффициенты поглощения (М1 см1) которых были равны соответственно 12 300 и 11 700 (рис. І-26) и использовались для количественных расчетов концентраций форм гемоглобина.
Рис. І-24. Кинетика образования нитрозогемоглобина (спектры поглощения) при взаимодействии аскорбиновой кислоты с плазмой крови больного стенокардией напряжения II ФК, получавшего нитроглицерин пролонгированного действия. Концентрация в 0,05 М натрий-фосфат ном буфере, рН 7,4: плазмы 1,2104, аскорбиновой кислоты 1,2104 М. Объем: 3,8 мл (в сосуде Варбурга), 5 мл Hв (104 М). Время: 1 0, 2 15, 3 30, 4 45, 5 60, 6 1,5 ч, 7 2 ч, 8 4 ч, 9 6 ч, 10 10 ч