В 1980-е гг. ученые ищут первичные признаки атрофии в мозге шизофреников. Разрабатывается идея о том, что под влиянием стресса в юном возрасте у некоторых людей в мозге начинаются дегенеративные процессы. Нейроны портятся, нарушается связь между ними (система нейротрансмиссии[24], в которой участвует дофамин), мозг в целом слабеет и теряет функциональность.
Ранее существовавшие методики позволяли изучать мозг пациентов с шизофренией только после их смерти (post mortem). Лишь после внедрения в практику методов нейровизуализации стало возможным прижизненно исследовать структурные и функциональные особенности головного мозга при шизофрении. Но найденные отклонения уменьшенный объем мозга, атрофия лобных долей, увеличение желудочков мозга[25], маленькое количество глиальных клеток были неспецифичными, т. е. то же самое встречалось и при других болезнях. Полученных данных недостаточно для того, чтобы однозначно указать на анатомическую особенность мозга, виноватую в шизофрении. Выявленные анатомические характеристики ученые встроили в дофаминовую теорию. Структурные отклонения связали с ненормальным кровотоком, который приводит к проблемам в отдельных участках мозга, в результате чего изменяется уровень дофамина.
В психиатрии возобладало представление о шизофрении как о следствии функциональных, а не структурных нарушений в мозге. С увеличенными желудочками мозга (первые исследования, которые показали это, были проведены в середине 1970-х гг.) не все просто. Есть версия, что у контрольных групп, с которыми сравнивали пациентов, желудочки были уменьшены. С уменьшением определенных долей мозга тоже не все ясно непонятно, как это может вызвать психотические симптомы. Также остается спорным вопрос о том, где именно находятся структурные аномалии, т. к. разные исследования говорят о разных локализациях.
К 1990-м гг. у представления о шизофрении как нейродегенеративном заболевании так и не сформировалась достаточно крепкая доказательная база массового вымирания нервных клеток в мозге у больных не наблюдается. Гипотеза нейродегенерации сменилась гипотезой нарушения развития нейронов в раннем возрасте и дородовом периоде. С самого начала, чуть ли не с момента зачатия, какие-то биологические процессы на молекулярном и клеточном уровне проходят неправильно. Шизофрения кульминация аномального развития нейронов.
Ещё до того, как формируются синаптические связи, нейроны мигрируют на свои места в мозге. Это важный процесс, от которого зависят функциональность нейрона и его связи с другими нейронами. Из-за неправильного расположения нейрон недополучает питание и в итоге умирает. Отсюда нарушение плотности нейронов и уменьшение объема серого вещества при шизофрении. В мозге шизофреников наблюдают аномальную цитоархитектуру (расположение клеток в пространстве в зависимости друг от друга). Значит, дефекту в дофаминовой системе предшествуют более фундаментальные отклонения. Неадекватное расположение обуславливает неправильную связность клеток. Из-за дефектов связи нейроны не могут работать согласованно, отсюда то самое «расщепление сознания», которое имел в виду Блёйлер, предложивший термин «шизофрения». Сознание не раздваивается, как почему-то считают многие люди, отождествляющие шизофрению с «раздвоением личности». Сознание теряет единство ансамбля. Нейроны слишком часто или слишком сильно реагируют на входящий стимул, делают это неизбирательно, не вовремя и несогласованно. Как следствие, теряется единство восприятия, происходит то, что Блёйлер считал одним из главных признаков шизофрении, распад системы ассоциаций. Именно такое определение безумия можно найти у философа XVII в. Джона Локка: неспособность выстраивать правильные ассоциативные связи.
К началу 2000-х гг. во много раз выросло количество биологических исследований психических расстройств, но ожидаемых открытий так и не произошло. Психиатры и нейробиологи все чаще стали задумываться о том, что шизофрения это не одно заболевание, а как минимум несколько разных заболеваний со схожими клиническими проявлениями. В научной литературе стали писать, что прежняя концепция шизофрении это «одышка» периода становления медицины как науки. Идея сравнения в том, что одышка когда-то считалась отдельной болезнью, но теперь хорошо известно, что это всего лишь симптом, причиной которого могут быть различные сердечные или легочные заболевания, а также ряд патологий крови. Так же и с шизофренией выделить одну-единственную причину этого состояния невозможно.
Дофаминовая теория шизофрении в 2000-х гг. казалась настолько непоколебимой, что многие стали считать причиной всех психотических симптомов чрезмерную выработку дофамина в мезолимбической системе. Профессор психиатрии и радиологии Анисса Аби-Дархам, один из главных проповедников данной теории, даже провозгласила дофамин «ветром психотического пожара».
Практикующих врачей смущал тот факт, что лечение, основанное на дофаминовой гипотезе, не работает почти у трети пациентов, а того эффекта, который наблюдался у остальных, все равно мало рано или поздно происходили обострения, росла устойчивость к лечению антипсихотиками, развивались необратимые побочные эффекты.
В поиске новых целей для терапии, ученые продолжали перебирать различные нейромедиаторы[26] и системы мозга. Огромное значение оказали новейшие методы нейровизуализации, которые позволяли увидеть, как функционируют определенные отделы мозга и как работает та или иная нейромедиаторная система. Это позволило выявить задействованность еще двух нейромедиаторов глутамата и серотонина в развитии шизофрении и сформулировать новые гипотезы. Первая связывает шизофрению с пониженной функцией глутаматовых рецепторов в префронтальной коре, вследствие чего нарушается работа дофаминовой системы; вторая с повышенной функцией определенного типа серотониновых рецепторов в коре головного мозга, что по принципу цепной реакции также влияет на мезолимбический дофаминовый путь. Большинство современных антипсихотиков (в том числе самый эффективный из них клозапин) блокируют этот тип серотониновых рецепторов.
Стоит заметить, что о связи серотонина и глутамата с развитием шизофрении догадывались и раньше, до освоения современных технологий нейровизуализации. Догадки были связаны с действием ЛСД, веществом, о котором читатель наверняка что-то слышал. ЛСД провоцирует появление симптомов, похожих на симптомы шизофрении. Симптомы развиваются из-за повышения серотонина в мозге. Кроме ЛСД, симптомы шизофрении способно вызвать другое наркотическое средство, влияющее на уровень глутамата, фенциклидин.
Все нейромедиаторные системы в мозге тесно связаны друг с другом. Дофаминовая система никуда не делась из поля зрения исследователей шизофрении, просто все оказалось куда сложнее айсберг глубоко уходил под воду. Единственное, что мы теперь понимаем, в головном мозге пациента с шизофренией развивается дисбаланс сразу нескольких нейромедиаторных систем (дофаминовой, глутаматовой, серотониновой) в разной степени выраженности.
Чтобы хоть как-то интегрировать выявленные нейробиологические основы психоза и субъективный опыт пациента, была разработана гипотеза аберрантного выделения важности. В данной гипотезе озвучивается мысль о том, что психическая патология возникает тогда, когда сознание по каким-то причинам выбирает аномальный способ интерпретировать внешние события. Синдром аберрантного выделения важности один из наиболее «антипсихиатрических» терминов, предлагаемых на замену «шизофрении». В него вложено смелое представление о зыбких и фактически отсутствующих границах между болезнью и нормой.
В рамках этой гипотезы дофамин понимается как нейрохимический переключатель, который преобразует представления нейтрального стимула в мотивационно-значимый опыт. Появление психотических симптомов связано с хаотичным и стимул-независимым высвобождением дофамина в головном мозге, что приводит к повышению внимания к стимулам, получающим в сознании больного человека чрезмерную значимость. В этом случае феномен бреда объясняется попыткой индивида интерпретировать свои странные чувства и переживания.
Изучение роли дофамина при шизофрении привело исследователей к стриатуму[27] (полосатому телу) анатомической структуре, участвующей, как долго считалось, только в поддержании тонуса мышц нашего тела. Позже было показано, что у лиц с шизофренией в стриатуме повышена активность дофамина. Стало ясно, что стриатум участвует в развитии симптомов шизофрении благодаря связи с дофаминовыми путями.
В дальнейшем новые технологии позволили выявить три подотдела стриатума:
лимбическая часть вовлечена в систему вознаграждения и мотивации (образует связи с гиппокампом, амигдалой и средней орбитофронтальной корой);
ассоциативная часть отвечает за целенаправленную деятельность и поведенческую гибкость (образует связи с лобной и затылочной ассоциативной корой);
В дальнейшем новые технологии позволили выявить три подотдела стриатума:
лимбическая часть вовлечена в систему вознаграждения и мотивации (образует связи с гиппокампом, амигдалой и средней орбитофронтальной корой);
ассоциативная часть отвечает за целенаправленную деятельность и поведенческую гибкость (образует связи с лобной и затылочной ассоциативной корой);
сенсомоторная часть участвует в формировании привычек (соединена с чувствительной и моторной корой).
Ученые под руководством Роберта МакКачеона захотели выяснить, какая именно часть стриатума у больных шизофренией работает ненормально. Результаты всех очень удивили: дофаминовая дисфункция в ассоциативной и сенсомоторной области стриатума выше по сравнению с лимбическим отделом стриатума, где ожидали увидеть отклонения. Эти данные оказались несовместимы с канонической дофаминовой гипотезой, в которой акцент делался на мезолимбической системе.
К этому можно добавить то, что исследования, посвященные общим биологическим механизмам разных заболеваний (такие исследования называют трансдиагностическими), ставят под вопрос правильность нашего понимания границ психических расстройств. Синтез дофамина повышается у большинства лиц с высоким риском развития психоза вне зависимости от диагноза. У части из них в дальнейшем может быть диагностировано депрессивное расстройство или биполярное аффективное расстройство с психотическими симптомами, а также височная эпилепсия, для которой характерны психотические припадки. Это говорит о том, что повышенный синтез дофамина является, скорее, трансдиагностическим феноменом, лежащим в основе всех психотических расстройств (т. е. таких болезней, при которых нарушается восприятие реальности), а не специфическим признаком шизофрении.