Таким образом, совершенно неожиданно, у мужа Валентины П., с семьей которого никаких родственных связей у нее не было, также была найдена ГЛП IIa типа.
Сын этой супружеской пары Константин П., 15 лет, на момент осмотра жалоб на здоровье не предъявлял, но у него определялись все метки, присущие больным семейной ГХС: липоидные полудуги роговицы, ксантомы на локтях, в области коленных суставов, пястно-фаланговых и межфаланговых сочленений на обеих кистях. Как выяснилось, в анамнезе у мальчика с 5 7-летнего возраста периодически возникали боли в области коленных и голеностопных суставов, в связи с которыми педиатры подозревали ревматизм, однако ни ангин, ни других «простудных» заболеваний у ребенка не было. Исследование крови выявило очень высокий уровень ХС: общий ХС 672 мг/дл (!), ТГ 100 мг/дл, ХС ЛПВП 25 мг/дл, ХС ЛПНП 627 мг/дл (!), коэффициент атерогенности 25,9 ед. (!). При выслушивании сердца обнаруживался грубый систолический шум на аорте, хорошо проводившийся в сосуды шеи, что заставляло предполагать стеноз устья аорты.
Дочь Эдуарда и Валентины П. Наталия П., 10 лет, меток семейной ГХС не имела, но при анализе крови на липиды оказалось, что уровень ХС крови у нее тоже отчетливо повышен. Общий ХС 274 мг/дл, ТГ 59 мг/дл, ХС ЛПВП 60 мг/дл, ХС ЛПНП 202 мг/дл, коэффициент атерогенности 3,56 ед. Вместе с тем, обращал на себя внимание довольно высокий уровень антиатерогенной липидной фракции (ХС ЛПВП) и мало измененный коэффициент атерогенности.
В результате многолетнего прослеживания была отмечена трагическая судьба мужской части этой семьи и относительно благополучное состояние здоровья женской части. Пробанд (К-ха) через 2 года умер от повторного инфаркта миокарда, Эдуард П. внезапно умер за рулем своей машины в возрасте 50 лет, Константин П. умер в возрасте 16 лет при не вполне выясненных обстоятельствах. При судебно-медицинском вскрытии тела умершего был подтвержден атеросклеротический стеноз устья аорты и констатированы многочисленные атеросклеротические бляшки в сонных артериях и в коронарных артериях сердца.
Валентине П. в 2007 году исполнилось 70 лет, она никогда не лечилась, к врачам практически не обращалась. Дочь Валентины П. Наталия вышла замуж, у нее родился мальчик, но он на липиды крови не обследован. Наталия П. также не обследуется и не лечится.
Резюме. На примере этой семьи можно продемонстрировать разницу в течении семейной ГХС IIa типа у мужчин и у женщин: у мужчин она приводит к тяжелым осложнениям к 40 50 годам жизни и раньше, у женщин ГХС может длительно протекать без тяжелых осложнений (хотя во многих семьях и у женщин при этом типе ГЛП развиваются серьезные осложнения).
Уникальность примера этой семьи заключается еще и в том, что супругами стали мужчина и женщина, не состоявшие в родстве, но имевшие один и тот же IIa тип ГЛП семейную ГХС. Очень возможно, что генетические мутации у мужа и у жены были неодинаковыми (к сожалению, характер мутаций не удалось идентифицировать), но со 100 %-ной вероятностью можно предполагать, что эти мутации касались гена, кодирующего нормальную продукцию и функционирование рецепторов ЛПНП.
Характер липидного спектра крови и обследование сына этой супружеской пары указывает, что он унаследовал мутантные аллели гена рецептора ЛПНП и от отца, и от матери, что и привело к очень резкому нарушению липидного состава крови, свойственное гомозиготам по этому гену.
Что касается сестры Константина П. (Наталии П.), очевидно, она унаследовала только один мутантный аллель, но за счет его доминантности у нее тоже выявились нарушения липидного состава крови, оказавшиеся для нее не столь фатальными, как для отца и брата.
Что касается сестры Константина П. (Наталии П.), очевидно, она унаследовала только один мутантный аллель, но за счет его доминантности у нее тоже выявились нарушения липидного состава крови, оказавшиеся для нее не столь фатальными, как для отца и брата.
IIb тип ГЛП отличается от IIa типа только тем, что при нем повышается не только уровень ХС, но и содержание ТГ, достигая примерно 250 300 мг/дл (2,8 3,4 ммоль/л). Патогенез IIb типа ГЛП такой же, как при IIa типе, повышение же уровня ТГ обусловлено дополнительными нуклеотидными полиморфизмами, особенностями питания или иными специфическими условиями внешней или внутренней среды.
Пример 3.
Пробандом в этой семье был Николай Ф., 37 лет, перенесший инфаркт миокарда. Исследование липидного состава крови показало резкое повышение общего ХС крови и выраженный подъем уровня ТГ: общий ХС 321 мг/дл, ТГ 242 мг/дл, ХС ЛПВП 43 мг/дл, ХС ЛПНП 230 мг/дл, коэффициент атерогенности 6,5 ед. После перенесенного ИМ больной начал соблюдать диету, бросил курить. Артериальное давление колебалось у него в пределах 130/90 110/85 мм рт. ст. В постинфарктном периоде у больного стали появляться ангинозные боли при быстрой ходьбе по типу стенокардии II функционального класса. На ЭКГ синусовый ритм, QS-комплексы в отведениях V1 V2, зубец q вV3, aVL. Конеч ная часть желудочкового комплекса через 3 мес. после сердечного приступа не изменена. Больной начал лечение статинами. В течение последующих 10 лет наблюдения состояние здоровья довольно стабильное, сохраняется трудоспособность. Со слов больного, его отец перенес инфаркт миокарда в возрасте после 65 лет, умер в возрасте 74 лет. Детей у пробанда нет.
Обследованы два старших брата: Александр Ф., 39 лет, и Виктор Ф., 45 лет.
У Александра Ф. ХС крови 378 мг/дл, ТГ 287 мг/дл, ХС ЛПВП 43 мг/дл, ХС ЛПНП 278 мг/дл, коэффициент атерогенности 7,8 ед. Через 2 года после первого обследования (в возрасте 41 года) у него начались приступы стенокардии и развился острый инфаркт миокарда. У дочери больного (в возрасте 17 лет) нарушений липидного состава крови не было найдено.
У старшего из братьев Виктора жалоб на здоровье нет, но липидный состав крови изменен: общий ХС 303 мг/дл, ТГ 175 мг/дл, ХС ЛПВП 40 мг/дл, ХС ЛПНП 228 мг/дл, коэффициент атерогенности 6,6 ед. От приема лекарств с профилактической целью Виктор отказался, но 1 раз в 2 3 мес. ему проводятся процедуры плазмафереза.
Резюме. Пример демонстрирует ГЛП IIb типа у троих родных братьев, из которых два младших брата перенесли инфаркт миокарда. Старший брат имеет несколько более низкий уровень ХС и, особенно, ТГ крови (они повышены весьма умеренно). До 45-летнего возраста клинических проявлений атеросклероза у него не было.
IIa и IIb типы ГЛП весьма характерны для классической семейной формы ГХС, развивающейся в связи с дефицитом или дефектом рецепторов ЛПНП.
Основная опасность IIa IIb типов ГХС развитие атеросклероза и его осложнений к 45 50 годам у мужчиник55годам у женщин. Однако некоторые клинические метки при генетически обусловленных, особенно гомозиготных, формах ГХС этого типа нередко развиваются с детства. Это липоидные дуги роговицы, ксантелазмы вокруг глаз, сухожильные ксантомы.
«Неклассическая» форма семейной ГХС зависит не от нарушений со стороны рецепторов ЛПНП, а от дефекта в структуре белковой части ЛПНП в апоВ-100. Этот вид семейной ГХС (FDP Familial Defective Protein B-100) в России почти не встречается, хотя в Центральной Европе не считается редкостью (Innerarity T. [et al.], 1990; Захарова Ф. М. [и др.], 2007).
При редком III типе ГЛП определяются очень высокие уровни как ХС, так и ТГ, достигающие 350 400 мг/дл. Патогномоничным признаком этого типа ГЛП является наличие особых липопротеидов, которые при электрофорезе ведут себя как ЛПНП, а при ультрацентрифугировании идентифицируются как ЛПОНП (Климов А. Н., Никульчева Н. Г., 1999). Поэтому данный тип ГЛП получил название дисбеталипопротеидемии или ремнантной ДЛП (эти особые липопротеиды получили наименование бета-фракции ЛПОНП).
Описаны случаи семейных форм ГЛП III типа, но генетические исследования при этом виде ДЛП крайне скупы. Известно, что в основе ГЛП III типа лежит генетически детерминированный синтез аномальной формы апоЕ, в которой один или два аминокислотных остатка замещены другими аминокислотными остатками (Mahley R., 1985). Такие формы апоЕ не могут связываться с клеточными рецепторами апоЕ, точнее их сродство к этим рецепторам уменьшается в 2 5 раз, а в отдельных случаях в50раз. Это резко замедляет метаболизм ремнантов ХМ, в первую очередь бета-ЛПОНП и ЛППП, которые начинают инфильтрироваться в стенки артерий.
Известно, что данный тип ГЛП приводит к ранним, тяжелым и распространенным атеросклеротическим поражениям многих сосудистых областей, в первую очередь к коронарным поражениям и облитерирующему атеросклерозу артерий нижних конечностей.
Необычность этой формы дисбеталипопротеидемии заключается в том, что нарушается нормальная трансформация бета-ЛПОНП и ЛППП в ЛПНП, т.е. концентрация последнего вида липопротеидов (ЛПНП) в плазме крови снижается, но при этом идет быстрое прогрессирование атеросклероза.
Сходная картина может развиваться при врожденном дефиците апоЕ-рецепторов, при котором нарушается утилизация обломков ХМ, ремнантов ЛПОНП и ЛППП. Это тоже приводит к раннему атеросклерозу, несмотря на нормальный уровень ЛПНП (Shepherd J., Packard Ch., 1986).
ЛПНП, как установлено, содержат в своем составе не только апоВ-100, но и апоЕ, которые тоже способны захватываться рецепторами ЛПНП. «Чистые» рецепторы апоЕ локализуются только в печеночных клетках, тогда как «смешанные» рецепторы апоВ/Е обнаруживаются почти во всех тканях и клетках организма (Mahley R., 1985).
Ключевая роль апобелку Е отводится в обмене ремнантных форм липопротеидов (Mahley R., 1988). Установлено, что локус гена апоЕ варьирует в популяции за счет трех возможных вариантов аллелей, контролирующих синтез апоЕ, что может привести к образованию разных вариантов апоЕ Е2, Е3, Е4 (Малышев П. П. [и др.], 2003). Это обусловливает возможность формирования разных изоформ апопротеина Е, с учетом двух аллелей это апоЕ2/Е2, апоЕ2/Е3, апоЕ3/Е4 и т. д.
Ю. Р. Ковалев и Е. И. Шварц (2004) установили, что подростки с генотипом апопротеина Е3/Е4 имеют достоверно более высокий уровень общего ХС и ХС ЛПНП в плазме крови, чем подростки с генотипом Е3/Е3.
Если человек оказался гомозиготным по аллелю Е2, то примерно в одном случае из 50 у этих лиц развивается ГЛП III типа (семейная комбинированная гиперлипидемия), которая, как правило, осложняется распространенным атеросклерозом с органными поражениями (Maley R., Rall S., 1995). Как указывалось, патогенез ГЛП в этих случаях объясняется тем, что сродство ремнантов с ключевым белком апоЕ2/Е2 к рецепторам значительно ниже сродства ремнантов с другим профилем апоЕ к тем же рецепторам, поэтому они более длительно задерживаются в циркулирующей крови (Schneider W. [et al.], 1981).