Липопротеиды, не подвергшиеся модификации, по мере потребностей клетки захватываются из циркулирующей крови дозированно, описанными выше специализированными клеточными апоВи апоЕ-рецепторами, расположенными в гепатоцитах и других соматических клетках, при этом их внутриклеточное расщепление не сопровождается накоплением холестерин-эстеров.
Таким представляется процесс ауторегуляции обмена ХС на данном этапе знаний.
При наличии ГХС и увеличении концентрации неизмененных ЛПНП плазмы всегда нарастает и содержание модифицированных ЛПНП.
Даже минимальная модификация ЛПНП стимулирует не только эндотелий, но и гладкомышечные клетки средней оболочки сосудов к синтезу специфического белка «хемоаттрактанта», притягивающего макрофаги, имеющие скэвенджер-рецепторы (Cushing S., Berliner J. [et al.], 1990).
Захват модифицированных ЛПНП при ГХС осуществляют скэвенджер-рецепторы не только макрофагов, но аналогичных рецепторов эндотелиальных клеток. В присутствии измененных ЛПНП индекс пролиферации эндотелия возрастает в 10 17 раз. Гладкомышечные клетки средней оболочки сосудов в условиях ГХС тоже активизируются, пролиферируют и начинают мигрировать из средней оболочки в интиму. Гладкомышечные клетки тоже захватывают модифицированные ЛПНП и, подобно моноцитам (и эндотелиальным клеткам), могут превращаться в пенистые клетки. Все эти клетки становятся резервуаром ХС, который после их распада (из-за переполнения холестерином) изливается под интиму сосуда. Так начинается формирование атеросклеротических бляшек (Климов А. Н., 2006; Нагорнев В. А., 2006).
О нормальном содержании липопротеидов разных классов в плазме крови можно судить по результатам широкомасштабных популяционных исследований. При этом надо учитывать, что отличия между популяциями могут быть довольно значительными за счет неодинаковых условий географии, а значит, особенностей питания и других факторов, обусловленных, например, этническим или генетическим своеобразием данного региона.
В популяционных исследованиях, проведенных в Москве и Ленинграде в 70 80-х гг. ХХ века, были установлены усредненные величины липидов крови для мужчин и женщин этих регионов России («Дислипидемии и ИБС», 1980; «Эпидемиология и факторы риска ИБС», 1989). Согласно этим исследованиям, были выработаны ориентиры популяционной нормы для этих регионов России.
Так, для мужчин 40 59 лет уровень общего ХС крови колеблется около 216 ± 0,9 мг/дл (5,5 ммоль/л), уровень ТГ около 118 ± 1,7 мг/дл (1,3 ммоль/л), содержание ХС ЛПНП 140 ± 0,8 мг/дл (3,6 ммоль/л), концентрация ХС ЛПВП 52 ± ± 0,38 мг/дл (1,3 ммоль/л). У мужчин 60 69 лет сколько-нибудь значимых отличий в этих показателях не прослеживалось. Среди мужчин 20 29 лет значения общего ХС (190 ± 2,0 мг/дл) и ТГ (87 ± 3,2 мг/дл) оказались более низкими.
У женщин 50 59 лет плазменный уровень общего ХС был несколько более высоким (230 ± 2,0 мг/дл или 5,9 ммоль/л), как и концентрация ХС ЛПВП (57 ± 0,8 мг/дл или 1,46 ммоль/л). В популяции женщин 60 69 лет отмечена тенденция к нарастанию как общего ХС крови (237 ± 2,5 мг/дл), так и ТГ (129 ± 3,2 мг/дл).
В 1987 г. А. Н. Климовым был предложен расчет холестеринового коэффициента атерогенности (КА), отражающего отношение ХС атерогенных липопротеидов к ХС антиатерогенных липопротеидов: (общий ХС ХС ЛПВП) / (ХС ЛПВП). Величина КА, по данным популяционного исследования в Москве и Ленинграде, колеблется в среднем от 2,8 ед. (у мужчин 20 29 лет) до 3,4 ед. (у мужчин 60 69 лет). У женщин до 50 лет, как можно было ожидать, значения КА оказались в среднем отчетливо ниже, чем у мужчин (от 2,0 2,3 до 2,7 3,0 ед.).
В западной литературе используют два других коэффициента отношение общего ХС к ХС ЛПВП и отношение ХС ЛПНП к ХС ЛПВП, при этом первый коэффициент обычно бывает выше предложенного А. Н. Климовым КА на одну единицу, второй коэффициент ниже на одну единицу.
Глава 3
ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ КЛАССИФИКАЦИЯ ГИПЕРЛИПИДЕМИЙ С ХАРАКТЕРНЫМИ КЛИНИЧЕСКИМИ ПРИМЕРАМИ
Приведем наиболее распространенную фенотипическую классификацию гиперлипидемий (ГЛП) Д. Фредриксона и Р. Лиса (Fredrickson D., Lees R., 1965), которая в 1970 г. была положена в основу деления гиперлипидемий, принятую ВОЗ (Beamont J. [et al.], 1970). Было предложено различать 5 типов ГЛП.
I тип ГЛП характеризуется мутной хилезной сывороткой крови за счет очень высокого содержания хиломикронов (ХМ) и ТГ. Уровень ТГ достигает в этих случаях 3 5 тыс. мг/дл и выше, а при стоянии пробирки с кровью в холодильнике наверх всплывает сливкообразный слой ХМ, занимающий до 1/3 объема сыворотки. Соотношение ТГ/ХС при этом типе ГЛП составляет примерно 9/1 (Климов А. Н., Никульчева Н. Г., 1995). Этот тип ГЛП развивается с раннего детства и сопровождается панкреатитами, абдоминальной коликой, значительным увеличением печени и селезенки, эруптивными ксантомами. Приступы абдоминальной колики и панкреатита объясняют жировой эмболией мелких сосудов органов брюшной полости (Kinsell L. [et al.], 1967).
Это редкое наследственное (с рецессивным типом наследования) заболевание возникает в связи с нарушением активности липопротеидной липазы крови, часто из-за крайнего дефицита апоС-II, который является активатором этого фермента. Подобные нарушения наступают вследствие мутации гена, отвечающего либо за синтез липопротеидной липазы крови, либо за образование апоС-II.
Заболевание проявляет себя с раннего детства. Из-за осложнений, связанных с поражениями печени, селезенки, поджелудочной железы, эти больные редко доживают до 20 30 лет.
Пример 1.
Алла С., 11 лет. С 2-летнего возраста жаловалась на боли в животе. С 4 лет врачи стали отмечать увеличение селезенки. При исследовании крови обнаруживалась мутная сыворотка, после отстаивания крови одну треть пробирки сверху занимал сливкообразный слой слой ХМ; анализ крови показал резко повышенную концентрацию ТГ и умеренную ГХС.
Глюкоза крови натощак 90 мг/дл.
Периодически абдоминальные колики продолжались, на их фоне отмечалось повышение уровня диастазы крови. В возрасте 8 лет по поводу панкреатита больной была сделана лапаротомия с резекцией части поджелудочной железы. Врачи рекомендовали соблюдать диету с резким ограничением жиров. Анализ крови с определением ТГ выявил резкое увеличение их уровня 2770 мг/дл, содержание ХС составило 283 мг/дл. Определить концентрацию ХС ЛПВП не удавалось (уровень ЛПВП был крайне низким). При осмотре больной в 16-летнем возрасте физическое развитие примерно соответствовало норме, но масса тела была ниже стандарта. Печень с плотноэластическим краем выступала на 3 см из-под реберной дуги, плотный край селезенки пальпировался на 5 см ниже реберного края. На фоне приема никотиновой кислоты по 0,25 г 2 раза в день и эссенциале форте по 2 таблетки 3 раза в день уровень липидов крови несколько снизился: ХС до 205 мг/дл, ТГ до 1605 мг/дл. ХМ продолжали определяться, хотя их слой стал тоньше. Больная принимала внутрь также пищеварительные ферменты (панзинорм).
Были обследованы родители больной: отец Владимир С., практически здоров, общий ХС 187 мг/дл, ТГ 115 мг/дл, ХС ЛПВП 33 мг/дл; мать Галина С., практически здорова, общий ХС 253 мг/дл, ТГ 131 мг/дл, ХС ЛПВП 53 мг/дл. Дальнейшая судьба девочки нам неизвестна.
Резюме. Очевидно, что у каждого из родителей был рецессивный мутантный ген, отвечающий за активность липопротеидной липазы, которая у дочери оказалась подавленной. У родителей этот рецессивный ген себя не проявлял («работал» нормальный доминантный ген). Таким образом, родители, будучи гетерозиготными по данному гену, являются лишь носителями одного рецессивного аллеля и практически здоровы. У их дочери «встретились» два рецессивных аллеля (она оказалась гомозиготной по данному гену), образовался патологический мутантный ген, приведший к нарушению активности липопротеидной липазы, результатом чего стало развитие гиперхиломикронемии ГЛП I типа.
IIa типу ГЛП свойствен высокий уровень общего ХС крови (чаще в пределах 250 320 мг/дл или 6,5 8,2 ммоль/л) и ХС ЛПНП (175 200 мг/дл или 4,5 5,0 ммоль/л). При этом уровень ТГ крови не повышен, ХМ отсутствуют, сыворотка крови прозрачная.
В основе IIa типа ГЛП может лежать мутация гена рецепторов ЛПНП, либо это нарушение липидного состава крови развивается по причине каких-то нуклеотидных полиморфизмов, сочетающихся с другими неблагоприятными внутренними или внешними факторами.
Пример 2.
Пробандом в данной семье был мужчина 43 лет (К-ха), проходивший реабилитацию после перенесенного инфаркта миокарда. У него был выявлен высокий уровень ХС крови: общий ХС 400 мг/дл, ТГ 110 мг/дл, ХС ЛПВП 39 мг/дл, ХС ЛПНП 339 мг/дл, коэффициент атерогенности 9,2 ед.
Из характерных меток семейной ГХС у больного отмечались липоидные дуги роговицы и пястно-фаланговые сухожильные ксантомы.
Для обследования были приглашены сын (17 лет) и родная сестра больного Валентина П., 46 лет, у которых жалоб на здоровье не было. У сына липиды крови оказались нормальными, его состояние здоровья опасений не вызывало. При осмотре сестры больного обращали на себя внимание яркие липоидные дуги роговицы. Исследование липидного спектра крови обнаружило выраженную ГХС: общий ХС 448 мг/дл, ТГ 103 мг/дл, ХС ЛПВП 54 мг/дл, ХС ЛПНП 373 мг/дл, коэффициент атерогенности 7,3 ед.
Муж Валентины П. Эдуард П., 45 лет, при расспросе жаловался на боли в икроножных мышцах при быстрой ходьбе; пульсация на задних большеберцовых артериях была ослаблена. При анализе крови у него тоже была обнаружена ГХС: общий ХС 451 мг/дл, ТГ 81 мг/дл, ХС ЛПВП 51 мг/дл, ХС ЛПНП 384 мг/дл, коэффициент атерогенности 7,8 ед. Ксантом у больного не было, но отмечались липоидные полудуги роговицы.
Для обследования были приглашены сын (17 лет) и родная сестра больного Валентина П., 46 лет, у которых жалоб на здоровье не было. У сына липиды крови оказались нормальными, его состояние здоровья опасений не вызывало. При осмотре сестры больного обращали на себя внимание яркие липоидные дуги роговицы. Исследование липидного спектра крови обнаружило выраженную ГХС: общий ХС 448 мг/дл, ТГ 103 мг/дл, ХС ЛПВП 54 мг/дл, ХС ЛПНП 373 мг/дл, коэффициент атерогенности 7,3 ед.
Муж Валентины П. Эдуард П., 45 лет, при расспросе жаловался на боли в икроножных мышцах при быстрой ходьбе; пульсация на задних большеберцовых артериях была ослаблена. При анализе крови у него тоже была обнаружена ГХС: общий ХС 451 мг/дл, ТГ 81 мг/дл, ХС ЛПВП 51 мг/дл, ХС ЛПНП 384 мг/дл, коэффициент атерогенности 7,8 ед. Ксантом у больного не было, но отмечались липоидные полудуги роговицы.