До настоящего времени абзимная активность IgG при миастении не изучалась.
Индивидуальные особенности проявлений миастении (характер течения заболевания, распределения мышечной слабости, реакция на различные виды лечения и др.) могут быть связаны с каталитической активностью специфических АТ.
Предполагается, что появление в организме при миастении АТ, обладающих различной каталитической активностью, указывает, с одной стороны, на наличие аутоиммунного заболевания (диагностическая значимость), а с другой проливает свет на их роль как специфического агента, который модифицирует метаболические процессы, протекающие в синапсе.
Результаты исследований, проведенных В. Б. Ланцовой и Е. К. Сепп (2002), позволили установить, что в результате поликлонального аутоиммунного ответа в сыворотке крови больных миастенией появляются Ig, обладающие каталитической активностью, которая связана, вероятно, либо с появлением у них аминокислотных последовательностей, характерных для каталитических центров ферментов, либо с конформационно-подобными феноменами.
Существующее в течение 50 лет предположение о том, что одной из причин заболевания миастенией может быть инфекционный агент, подтверждается новыми данными о развитии аутоиммунного процесса в ответ на инфицирование по типу молекулярной мимикрии с образованием высокоаффинных аутоАТ, обладающих абзимной активностью. Возможный механизм возникновения абзимной активности приведен на схеме 1.
Схема 1. Возможные механизмы образования каталитической активности IgG
И. А. Завалишин и соавт. (2000) приводят данные о наличии 129 вирусных и бактериальных пептидов, сходных со структурой участка 8599 основного белка миелина. Вполне возможно, что внешний агент (вирус или паразит), вызвав образование АТ, несущих общий перекрестно реагирующий с рецепторами аутореактивных Т- и В-клеток идиотип, способен провоцировать аутоиммунный ответ. Если закодированные в геноме гамет идиотипы аутоАТ генерируют целый спектр антиидиотипов, реагирующих с экзогенными антигенами, то можно предположить, что АТ, образующиеся в ответ на инфекцию, взаимодействуют с соответствующим идиотипом на поверхности аутореактивного лимфоцита. Например, один из гибридов, полученный из лимфоцитов больного миастенией, секретировал антиидиотип к аутоАТ против АХР. Эти антиидиотипы, как обнаружилось, реагируют с 1,3-декстраном, представляющим собой продукт бактериальной природы (Роит А., 1991).
Установлено, что для больных миастенией на фоне тимомы более характерно наличие АТ к кальциевым каналам скелетных мышц рианодиновые АТ-RyR (Mygland A., Vincent A. [et al.], 2000; Romi F. [et al.], 2000). Рианодиновые рецепторы кальциевых каналов участвуют в механизме сокращения поперечно-полосатых мышц. Эти рецепторы относятся к хемовозбудимым каналам, лигандом которых является кофеин. Появление у больных миастенией с тимомой АТ к RyR ряд авторов рассматривают как признак злокачественного течения миастенического процесса (Mygland A. [et al.], 1994; Kusner L. L. [et al.], 1998).
В работах последних лет имеются сведения об обнаружении у больных миастенией в сочетании с тимомой АТ к RyR скелетных мышц, титр которых коррелирует с проявлениями болезни и смертностью (Kusner L. L. [et al.], 1998). Содержание RyR-АТ положительно коррелировало с тяжестью миастенического процесса (Skeie G. O. [et al.], 1998).
Таким образом, обнаружение аутоАТ в повышенных титрах является не только доказательством аутоиммунного процесса, но и свидетельством нарушения механизмов ауторегуляции в иммунной системе.
Миастения нередко сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, что, по мнению ряда авторов, подтверждает роль нарушений механизмов контроля над иммунитетом при миастении.
Миастения не является наследственным заболеванием, однако в ее развитии имеет значение генетически обусловленное поражение иммуной системы, т. е. имеет место предрасположенность к развитию аутоиммунных заболеваний. Люди с генотипами НLА-В8, DR3 наиболее расположены к заболеванию миастенией. Миастения нередко сочетается с другими аутоиммунными заболеваниями, что подтверждает роль иммунных нарушений в патогенезе заболевания.
В начале 70-х годов прошлого века была впервые доказана ассоциация миастении с антигенами НLА-А1, В8 (Pirskanen R., 1972). Частота встречаемости НLА-В8 составляет 1930 % в популяции здоровых лиц, а у больных тяжелой формой миастении 5060 % (Шабалин В. Н., Серова Л. Д., 1988).
J. Safwenberg, L. Hammarstrom и соавт. (1978) отметили высокую степень корреляции НLАВ8 и миастении с ранним началом, а также гиперплазии ВЖ.
Схема 2. Основные виды иммунного ответа при миастении
Наблюдается увеличение частоты встречаемости антигенов DR3 среди женщин, в том числе с ранним началом заболевания (Matej H. [et al.], 1987; Vieira M. L. [et al.], 1993). Выявлена взаимосвязь различных клинических фенотипов миастении с экспрессией НLА-DR антигенов II класса. При миастении, протекающей без поражения ВЖ, выявлена наибольшая частота встречаемости DR5-специфичности.
При гиперплазии ВЖ с большой частотой встречаются фенотипы DR1 и DR5. При тимомах высока частота встречаемости антигенов DR2 и DR7 (Климова Е. М. [и др.], 2001).
Основные виды иммунного ответа при миастении представлены на схеме 2.
Результаты исследования полиморфизма ФНО-a у НLА-типированных людей показали выраженную ассоциацию редко встречающегося аллеля ФНО-a с НLАА1, В8 и DR3 аллелями (Wilson A. G. [et al.], 1993).
Установлена гомозиготность по ФНО А*Т1- и ФНО В*2-аллелям у пациентов с миастенией, в том числе с тимомами, у которых выявлялись АТ к титину, в то время как ФНО А*Т2- и ФНО В*1-аллели коррелировали с ранним началом заболевания и отсутствием АТ к титину (Skeie G. O. [et al.], 1999).
Результаты исследования субпопуляционного состава Т-лимфоцитов у больных миастенией свидетельствуют о существовании двух различных типов иммунного ответа: гиперергический тип (высокое содержание СD4 Т-лимфоцитов) и гипергический (нормальное содержание СD4 Т-лимфоцитов и снижение содержания СD8 Т-лимфоцитов) (Климова Е. М. [и др.], 2001).
Патогенез миастении сложен, и порою изучающие его исследователи получают противоречивые данные. Определено, что органом-мишенью при данном заболевании является периферический нейромоторный аппарат, включающий в себя мышечную ткань и структуры НМС. Эти структурные образования подвергаются хронической иммуноагрессии, что позволяет большинству исследователей рассматривать миастению как частную форму коллагенозов, подобно дерматомиозиту.
Провоцирующим фактором для манифестации заболевания является инфекционно-аллергический, который потенцирует синтез лейкотриенов, цитокинов, стимулирует дифференцировку Т-лимфоцитов с преобладанием Тh1-цитокинов, обладающих цитотоксической функцией.
В результате синтезируется высокая концентрация антиАХР-аутоАТ, преципитирующих на миофибриллах и образованиях НМС с последующей блокадой нервно-мышечного проведения. Указанные изменения определяют дотимусный этап миастении. Нарушение иммунной регуляции при миастении может быть обусловлено различными факторами наследственным, нейрогуморальным, неспецифической гиперактивностью В-клеток, дефицитом противовоспалительных цитокинов, проявлениями патологической активности ВЖ.
В результате синтезируется высокая концентрация антиАХР-аутоАТ, преципитирующих на миофибриллах и образованиях НМС с последующей блокадой нервно-мышечного проведения. Указанные изменения определяют дотимусный этап миастении. Нарушение иммунной регуляции при миастении может быть обусловлено различными факторами наследственным, нейрогуморальным, неспецифической гиперактивностью В-клеток, дефицитом противовоспалительных цитокинов, проявлениями патологической активности ВЖ.
Под влиянием указанных причин аутоиммунные воспалительные изменения приобретают затяжной характер, проявляются хронической сенсибилизацией Т-лимфоцитов с новыми иммунологическими атаками и вовлечением в патологический процесс все большего количества холинорецепторных субъединиц, что соответствует тимусному этапу развития заболевания.
Таким образом, несмотря на продолжительность и масштабность изучения патогенеза миастении, роли антигенных белков ВЖ и большой фактический материал, вопросы происхождения, биологической роли и механизма их действия при миастении по-прежнему остаются нераскрытыми. Вместе с тем выраженные изменения иммунологической реактивности организма в виде высокой концентрации АТ к отдельным структурам АХР, мышечной ткани, угнетение клеточного звена иммунитета патогенетически обосновывают целесообразность применения наряду с цитостатиками, иммунодепрессантами афферентных методов лечения в сочетании с иммуномодуляторами.
ВОПРОСЫ КЛАССИФИКАЦИИ МИАСТЕНИИ
В МКБ-10 имеется рубрика «Врожденная или приобретенная миастения» (G70.2).
В публикациях представлено большое разнообразие различных вариантов классификаций миастении: клинические, в зависимости от возраста, по степени тяжести, по характеру аутоиммунного процесса.
В 1960 г. профессор В. С. Лобзин и соавт. предложили классификацию миастении, в которой было отражено течение заболевания:
1 острое начало с быстрым развитием симптомокомплекса и в дальнейшем медленное прогрессирование;
2 острое начало, более длительное (от 3 мес. до 1 года) развитие синдрома, течение с ремиссиями, но неуклонным прогрессированием;
3 постепенное начало, медленное развитие на протяжении нескольких лет и последующее медленно прогрессирующее течение;
4 начало с ограниченной группы мышц и медленное прогрессирование.
В 1965 г. А. Г. Панов, Л. В. Догель и В. С. Лобзин предложили вторую классификацию, в которой были отражены локализация патологического процесса с учетом нарушения жизненно важных функций.
I. Генерализованная миастения:
1) без нарушения дыхания и сердечной деятельности;
2) с нарушением дыхания и сердечной деятельности.
II. Локальная миастения:
1) глоточно-лицевая форма:
с нарушением дыхания;
без нарушения дыхания;
2) глазная форма;
3) скелетно-мышечная форма:
с нарушением дыхания;
без нарушения дыхания.
В следующей отечественней классификации, предложенной Б. М. Гехтом в 1965 г., учитывались характер течения заболевания, степень генерализации миастенического процесса, тяжесть двигательных расстройств и степень их компенсации при применении АХЭП.