При адаптации к некоторым факторам системный структурный след оказывается пространственно весьма ограниченным он локализован в определенных органах. Так, при адаптации к возрастающим дозам ядов закономерно развивается активация синтеза нуклеиновых кислот и белков в печени. Результатом является увеличение мощности системы микросомального окисления, в которой главную роль играет цитохром Р-450. Системный структурный след может проявляться увеличением массы печени, он составляет основу адаптации, которая выражается в том, что резистентность организма к таким ядам, как барбитураты, морфий, алкоголь, никотин, существенно возрастает.
Влияние мощности системы микросомального окисления на резистентность организма к химическим факторам весьма велико. Показано, что после курения одной стандартной папиросы концентрация никотина в крови у некурящих в 10 12 раз выше, чем у курящих (у которых мощность системы микросомального окисления увеличена и на этой основе сформировалась адаптация к никотину). С помощью химических факторов, ингибирующих систему микросомального окисления, можно снизить резистентность организма к любым химическим веществам, в частности к наркотикам, а с помощью факторов, индуцирующих увеличение мощности микросомального окисления, можно, напротив, повысить резистентность. Продемонстрирована возможность перекрестной адаптации на уровне системы микросомального окисления в печени. Мощность этой системы является одним из факторов, влияющих на уровень холестерина в крови и, следовательно, на вероятность развития атеросклероза.
Таким образом, намечается перспектива индуцированного увеличения мощности системы микросомального окисления для профилактики заболеваний, связанных с избыточным накоплением в организме определенного эндогенного метаболита. Эта задача решается на основе пространственно ограниченного, локализованного в печени системного структурного следа.
Мы видим, что системный структурный след составляет общую основу различных долговременных реакций организма, но при этом в основе адаптации к различным факторам среды лежат системные структурные следы различной локализации и архитектуры.
Взаимосвязь функции и генетического аппарата основа формирования системного структурного следа. При рассмотрении взаимосвязи Г Ф целесообразно вначале оценить основные черты, характеризующие реализацию этого явления, а затем сам механизм, за счет которого функция влияет на активность генетического аппарата дифференцированной клетки. Эти общие закономерности рассматриваются на примере жизненно важного органа сердца.
1. Реакция генетического аппарата дифференцированной клетки на длительное непрерывное увеличение функции стадийный процесс.
Выделяют четыре стадии, наиболее четко проявляющиеся при непрерывной компенсаторной гиперфункции внутренних органов, но иногда прослеживающиеся и при мобилизации функции факторами внешней среды.
В первой, аварийной, стадии увеличение ИФС мобилизует функциональный резерв, например, включает в функцию все актомиозиновые генерирующие силу мостики в кардиомиоцитах сердца, все нефроны почки или все альвеолы легкого. При этом расход АТФ на функцию превосходит ее ресинтез и развивается выраженный дефицит АТФ, нередко сопровождающийся лабилизацией лизосом, повреждением клеточных структур и явлениями функциональной недостаточности органа.
Во второй, переходной, стадии активация генетического аппарата вызывает увеличение массы клеточных структур и органов. Темп этого процесса высок даже в высокодифференцированных клетках и органах. Рост органа означает распределение увеличенной функции в возросшей массе, т. е. снижение ИФС. Одновременно восстанавливается функциональный резерв, содержание АТФ начинает приближаться к норме. В результате уменьшения ИФС и восстановления концентрации АТФ скорость транскрипции всех видов РНК снижается. Таким образом, скорость синтеза белка и рост органа замедляются.
Третья стадия устойчивой адаптации характеризуется увеличением массы органа до стабильного уровня. Величина ИФС, функциональный резерв, концентрация АТФ приближаются к норме. Активность генетического аппарата находится на уровне, необходимом для обновления увеличенной массы клеточных структур.
Четвертая стадия изнашивания и «локального старения» реализуется при интенсивной длительной нагрузке и при повторных нагрузках, когда орган или система поставлены перед необходимостью многократно проходить стадийный процесс. В условиях чрезмерно напряженной адаптации или повторных адаптаций способность генетического аппарата создавать все новые и новые порции РНК может оказаться исчерпанной. В результате в гипертрофированных клетках системы или органа развивается снижение скорости синтеза РНК и белка. В итоге нарушения обновления структур нарастает гибель части клеток, и они замещаются соединительной тканью, т. е. развивается системный или органный склероз и выраженная функциональная недостаточность.
Возможность перехода от адаптационной гиперфункции к функциональной недостаточности доказана для компенсаторной гипертрофии сердца, печени, гиперфункции нервных центров и гипофизарно-адреналового комплекса при длительном действии сильных раздражителей, гиперфункции секреторных желез желудка при длительном действии гастрина.
Таким образом, в этой стадии речь идет о превращении адаптационной реакции в патологическую. Этот наблюдающийся в самых различных ситуациях общий патогенетический механизм обозначается как локальное изнашивание доминирующих в адаптации систем; локальное изнашивание такого рода нередко имеет широкие генерализованные последствия для организма. Стадийность реакции генетического аппарата клетки при повышенном уровне ее функции является важной закономерностью реализации взаимосвязи Г Ф, которая составляет основу стадийности адаптационного процесса в целом.
2. Взаимосвязь Г Ф автономный, филогенетически древний механизм внутриклеточной саморегуляции. Этот механизм в условиях целого организма корригируется нейроэндокринными факторами, но может реализоваться и без их участия. Степень программированности рибосом информационными РНК и способность их синтезировать белок возрастают уже через час после увеличения нагрузки на изолированное сердце. Иными словами, в условиях изоляции, как и в условиях целого организма, увеличение сократительной функции кардиомиоцитов быстро влечет за собой ускорение процесса транскрипции, транспорт образовавшейся информационной РНК в рибосомы и увеличение синтеза белка, составляющее структурное обеспечение увеличенной функции.
3. Активация синтеза нуклеиновых кислот и белков при увеличении функции клеток не зависит от увеличенного поступления в клетку исходных продуктов синтеза. В экспериментах, выполненных на изолированном сердце, показано, что при избытке субстратов окисления нагрузка на сердце вызывает активацию синтеза нуклеиновых кислот и белков. В условиях целого организма в начальной стадии компенсаторной гиперфункции сердца, вызванной сужением аорты и закономерно сопровождающейся активацией синтеза РНК и белка, концентрация аминокислот в кардиомиоцитах не отличается от контроля. Следовательно, возросшая функция активирует генетический аппарат не через увеличенное поступление в клетки аминокислот и субстратов окисления.
4. Показателем функции, определяющим активность генетического аппарата, является параметр, от которого зависит расход АТФ в клетке. В условиях целого организма и на изолированном сердце показано, что увеличение амплитуды и скорости изотонических сокращений миокарда, сопровождающееся небольшим увеличением потребления кислорода и расхода АТФ, существенно не влияет на синтез нуклеиновых кислот и белка. Увеличение изометрического напряжения миокарда, обусловленное возросшим сопротивлением движению крови, напротив, сопровождается резким увеличением расхода АТФ и потребления кислорода, что закономерно влечет за собой активацию генетического аппарата клеток.
4. Показателем функции, определяющим активность генетического аппарата, является параметр, от которого зависит расход АТФ в клетке. В условиях целого организма и на изолированном сердце показано, что увеличение амплитуды и скорости изотонических сокращений миокарда, сопровождающееся небольшим увеличением потребления кислорода и расхода АТФ, существенно не влияет на синтез нуклеиновых кислот и белка. Увеличение изометрического напряжения миокарда, обусловленное возросшим сопротивлением движению крови, напротив, сопровождается резким увеличением расхода АТФ и потребления кислорода, что закономерно влечет за собой активацию генетического аппарата клеток.
5. Взаимосвязь Г Ф реализуется гетерохронным накоплением структур клетки в ответ на увеличение функции. Гетерохронизм выражается в том, что быстро обновляемые, короткоживущие белки мембран сарколеммы, СПР и митохондрий накапливаются быстрее, а медленно обновляемые, длительно живущие сократительные белки миофибрилл медленнее. В результате в начальной стадии гиперфункции сердца обнаруживается увеличение активности основных дыхательных ферментов и количества митохондрий, а также мембранных структур, выделяемых в микросомальной фракции на единицу массы миокарда. Аналогичное явление доказано в нейронах, клетках почек, печени и др. органов.
Если нагрузка на орган и его функция находятся в пределах физиологического оптимума, то это избирательное увеличение массы и мощности мембранных структур, ответственных за ионный транспорт, может закрепиться; при чрезмерной нагрузке рост миофибрилл приводит к тому, что удельный вес этих структур в клетке становится нормальным или даже уменьшенным. При всех условиях опережающее увеличение массы структур, ответственных за транспорт ионов и энергообеспечение, играет важную роль в развитии долговременной адаптации. Эта роль определяется тем, что при большой нагрузке увеличение функции миоцита лимитировано, во-первых, недостаточной мощностью мембранных механизмов, ответственных за своевременное удаление из саркоплазмы Са2+, поступающего туда при каждом цикле возбуждения, и, во-вторых, недостаточной мощностью механизмов ресинтеза АТФ, в увеличенном количестве расходуемой при каждом сокращении. Опережающее, избирательное увеличение массы мембран, ответственных за транспорт ионов и митохондрий, осуществляющих ресинтез АТФ, «расширяет» звено, лимитирующее функцию, и становится основой устойчивой долговременной адаптации.