В патогенезе гестоза значительную роль играют нарушения в системе иммунитета [Аничкова С. И. и др., 1992; Сидорова И. С., 1996; Vinatier D. et al., 1995]. Изучению особенностей иммунной системы матери при гестозе посвящены многие исследования, результаты которых свидетельствуют о значительном отличии иммунологического статуса беременных с гестозом от его характеристики при физиологической беременности. Ряд авторов [Старостина Т. А. и др., 1992; Калашникова Е. П., 1989; Redman C. W. G., 1991; Faulk W. P. et al., 1983] отмечают повышение содержания циркулирующих в крови и фиксированных в плаценте иммунных комплексов у беременных с гестозом по сравнению со здоровыми женщинами. Однако роль иммунных комплексов в развитии этой патологии, частота выявления при различных степенях тяжести гестоза, их влияние на клинические проявления заболевания не изучены.
Иммунные комплексы, фиксированные в плаценте, привлекают исследователей как вероятные индукторы воспаления и локального повреждения тканей плаценты, что может привести к нарушению ее функции. Имеются данные о наличии в тканях плаценты NO-синтетазы фермента, ответственного за продукцию оксида азота, являющегося эндотелиальным вазорелаксирующим фактором и играющего значительную роль в регуляции маточно-плацентарного кровотока и артериального давления [Реутов В. П., 1995; Сокури Т. Н. и др., 1999; Moncada S. et al., 1992; Morris N. H. et al., 1997]. Предполагается, что снижение продукции оксида азота играет определенную роль в развитии гестоза. Связь наличия фиксированных в плаценте иммунных комплексов с повреждением ее структурных элементов, активностью NO-синтетазы и продукцией оксида азота в тканях плаценты не ясна.
В настоящее время все большее распространение получает системная энзимотерапия, широкий спектр применения которой основан на ее способности оказывать положительное влияние на иммунитет, воспалительный процесс, фибринолиз, реологические свойства крови и микроциркуляцию [Ransberger K., 1996; Steffen C., 1987; Штаудер Г., 1996]. Известен позитивный клинический эффект системной энзимотерапии при целом ряде заболеваний, в том числе при гестозе. Показана эффективность системной энзимотерапии в коррекции нарушений гемостаза у беременных с гестозом [Репина М. А., 1996; Корзо Т. М., 1998]. Одним из основных эффектов системной энзимотерапии является расщепление и элиминация иммунных комплексов из организма. Связь между положительным лечебным действием ферментных препаратов при гестозе и их влиянием на формирование и выведение иммунных комплексов не изучена. Исследования, направленные на выявление этой связи, могли бы не только обосновать целесообразность применения системной энзимотерапии, но и уточнить патогенетическое значение иммунных комплексов в развитии этой патологии.
Патогенетическое значение иммунных комплексов в развитии гестоза вытекает из установленной зависимости между частотой их выявления и степенью тяжести заболевания, при этом в зависимости от наличия и выраженности клинических проявлений гестоза меняется также состав комплексов и их локализация в различных отделах плаценты. Положительный клинический эффект системной энзимотерапии при гестозе, сочетающийся с достоверным снижением содержания фиксированных иммунных комплексов в тканях плаценты, подтверждает их участие в патогенезе гестоза. Выявленные изменения активности NO-синтетазы при гестозе, заключающиеся в ее прогрессивном снижении по мере нарастания степени тяжести гестоза и сочетающиеся с увеличением частоты обнаружения фиксированных иммунных комплексов, позволяют считать, что снижение продукции оксида азота в плаценте связано с иммунными повреждениями ее тканей и имеет значение в патогенезе гестоза.
В проведенном нами исследовании выяснена частота обнаружения фиксированных иммунных комплексов, содержащих иммуноглобулины классов A, M, G, фибриноген и C3-компонент комплемента, в плацентах женщин, перенесших гестоз. Впервые установлена связь между наличием фиксированных в плаценте иммунных комплексов, их составом и локализацией со степенью тяжести и клиническими проявлениями гестоза. Выявлено повреждающее действие фиксированных иммунных комплексов на ткани плаценты, проявляющееся в усилении инволютивно-дистрофических процессов и снижении NO-синтетазной активности в пораженных участках. Впервые установлено, что уровень экскреции нитратов и нитритов с мочой коррелирует со степенью тяжести гестоза и наличием плацентарной недостаточности, что подтверждает роль оксида азота в развитии этих осложнений. Показано благоприятное клиническое действие системной энзимотерапии при гестозе, при этом установлено, что лечебный эффект связан с уменьшением содержания фиксированных в плаценте иммунных комплексов.
В проведенном нами исследовании выяснена частота обнаружения фиксированных иммунных комплексов, содержащих иммуноглобулины классов A, M, G, фибриноген и C3-компонент комплемента, в плацентах женщин, перенесших гестоз. Впервые установлена связь между наличием фиксированных в плаценте иммунных комплексов, их составом и локализацией со степенью тяжести и клиническими проявлениями гестоза. Выявлено повреждающее действие фиксированных иммунных комплексов на ткани плаценты, проявляющееся в усилении инволютивно-дистрофических процессов и снижении NO-синтетазной активности в пораженных участках. Впервые установлено, что уровень экскреции нитратов и нитритов с мочой коррелирует со степенью тяжести гестоза и наличием плацентарной недостаточности, что подтверждает роль оксида азота в развитии этих осложнений. Показано благоприятное клиническое действие системной энзимотерапии при гестозе, при этом установлено, что лечебный эффект связан с уменьшением содержания фиксированных в плаценте иммунных комплексов.
Нами было обследовано 85 женщин, из которых у 63 беременность была осложнена гипертензивными формами гестоза (основная группа) и у 22 беременность протекала без развития гестоза (контрольная группа). 28 беременных с нефропатией I ст. получали общепринятое лечение гестоза: спазмолитические, седативные, гипотензивные препараты, магнезиальную, инфузионную терапию (группа сравнения). 17 беременным наряду с обычным лечением проводилась системная энзимотерапия препаратом вобэнзим, представляющим собой комбинацию гидролитических ферментов (в мг): папаина (60), бромелаина (45), трипсина (24), химотрипсина (1), панкреатина (100) в сочетании с рутином (50).
Среди беременных контрольной группы было 10 первородящих и 12 повторнородящих в возрасте от 20 до 38 лет. Возраст беременных с гестозом колебался от 18 до 44 лет. Среди них 44 женщины были первородящими и 19 повторнородящими. Среди сопутствующей патологии у беременных с гестозом наиболее часто встречались заболевания сердечно-сосудистой системы (30,2 %), причем наиболее часто вегетососудистая дистония по гипертоническому типу (25,3 %). Относительно частым сопутствующим заболеванием был хронический пиелонефрит вне обострения (23,8 %). Обращала на себя внимание высокая частота анемии в обеих группах обследованных беременных (31,8 % в контрольной группе и 38,0 % в основной). В целом беременные основной группы достоверно не отличались от беременных контрольной группы по частоте различной экстрагенитальной патологии, за исключением частоты хронического пиелонефрита.
Иммунолюминесцентное исследование показало, что в последах женщин контрольной и основной групп обнаруживаются иммуноглобулины классов A, M, G с различной частотой. По сравнению с контрольной группой в последах женщин основной группы достоверно чаще обнаруживали IgA (18,2 и 56,5 % соответственно), IgM (27,2 и 86,9 % соответственно) и IgG (45,5 и 84,7 % соответственно). В последах женщин контрольной группы преобладали IgG и реже выявлялись IgM и IgA.
Для последов женщин, перенесших гестоз, в отличие от последов женщин контрольной группы, было характерно повышенное содержание фиксированных иммунных комплексов. Как видно из табл. 3, при гестозе наблюдалось достоверное увеличение частоты обнаружения фиксированных иммунных комплексов по сравнению с частотой их обнаружения в последах женщин контрольной группы. В последах женщин основной группы иммунные комплексы были обнаружены в 82,6 % случаев, тогда как в последах женщин контрольной группы в 18,2 %.
Таблица 3
Частота обнаружения фиксированных иммунных комплексов в последах обследованных женщин
Примечание. Отличие от показателя в контрольной группе: * при p < 0,01; ** при p < 0,001.
Фиксированные иммунные комплексы чаще выявлялись в периферических отделах плаценты и во внеплацентарных оболочках, чем в центральной зоне плаценты. При этом соответствующие показатели в последах женщин контрольной и основной групп достоверно отличались.
В плацентарной ткани иммунные депозиты находились на базальной мембране ворсинчатого хориона, в синцитиотрофобласте и в эндотелии сосудов ворсин хориона и хориальной пластины. Во внеплацентарных оболочках они локализовались на базальной мембране амниона, в хорионеивдецидуальной ткани.
Выявлено достоверное увеличение частоты обнаружения иммунных комплексов в последах при нефропатии II III ст. по сравнению с этим показателем при нефропатии I ст.: 94,4 и 75,0 % соответственно. При нефропатии I ст. иммунные комплексы локализовались преимущественно в периферических отделах плаценты и внеплацентарных оболочках (табл. 4).
Выявлено достоверное увеличение частоты обнаружения иммунных комплексов в последах при нефропатии II III ст. по сравнению с этим показателем при нефропатии I ст.: 94,4 и 75,0 % соответственно. При нефропатии I ст. иммунные комплексы локализовались преимущественно в периферических отделах плаценты и внеплацентарных оболочках (табл. 4).
Таблица 4
Частота обнаружения фиксированных иммунных комплексов в различных отделах последа при нефропатииI, II и III ст.
Примечание. Отличие от показателя в группе с нефропатией I ст.: * при p < 0,01; ° отличие от показателя в группе с нефропатией II ст. при p < 0,05.
Частота их выявления в центральной зоне составила лишь 17,9 %. При нефропатии II ст. этот показатель увеличивался почти в 2 раза, а при нефропатии III ст. достигал 75,0 % и не отличался от частоты обнаружения иммунных комплексов по периферии плаценты и в оболочках.
При нефропатии I ст. в состав иммунных комплексов почти в половине случаев входили иммуноглобулины M и G (47,6 %), в одной трети случаев иммуноглобулины классов A, M и G (33,4 %) и в четырех случаях иммуноглобулины M (19,0 %). При нефропатии II и III ст. в подавляющем большинстве случаев (82,3 %) в состав иммунных комплексов входили иммуноглобулины A,MиG,илишь в единичных случаях встречались иммунные комплексы, содержащие иммуноглобулины M и G (11,7 %) или только иммуноглобулины M (5,9 %). При нефропатии II III ст. достоверно (p < 0,05) увеличивалась частота обнаружения иммуноглобулинов A в составе иммунных комплексов по сравнению с нефропатией I ст.