Другие унаследованные новообразования также имеют наследственную предрасположенность. Ранее полагали, что они наследуются по доминантному типу, но это представление было переоценено после открытия рецессивных генов супрессии опухолей.
1. Нейрофиброматоз (1 тип болезни Реклингаузена) – эта опухоль характеризуется развитием множественных нейрофибром и пигментированных пятен неправильной формы на коже (цвета «кофе с молоком»). При нейрофиброматозе, NF-1 ген (хромосома 17q11) или отсутствует, или имеет нарушенное строение, что ведет к потере NF-1 супрессорного белка. NF-1 белок, как предполагается, регулирует активность производных (гуанин-связывающие «G» белки) протоонкогена. При потере NF-1 рост-активирующий эффект G белков ничем не компенсируется.
2. Множественный эндокринный аденоматоз – проявлением данного заболевания являются доброкачественные новообразования в щитовидной, паращитовидных железах, гипофизе и мозговом веществе надпочечников.
3. Семейный полипоз кишечника – полипоз кишечника характеризуется многочисленными аденоматозными полипами в кишечнике. Имеется потеря гетерозиготности на длинном плече 5 хромосомы, APC гена. В конечном итоге развивается рак кишечника у всех пациентов, которым не выполняется колонэктомия. Данное заболевание является самым наглядным доказательством теории многочисленных толчков, последовательно приводящих к возникновению злокачественного новообразования. Синдром Гарднера – вариант, при котором кишечные полипы сочетаются с доброкачественными новообразованиями и кистами в костях, мягких тканях и коже.
4. Синдром невоидного базальноклеточного рака – это нарушение характеризуется диспластическими меланоцитарными невусами и базальноклеточным раком кожи.
Новообразования с полигенетическим наследованием
Многие распространенные новообразования являются семейными в меньшей степени, т. е. они возникают у родственных личностей более часто, чем в популяции вообще.
Рак молочной железы – родственники (матери, сестры, дочери) женщин, заболевших раком молочной железы в предменопаузном периоде, имеют повышенный риск возникновения рака молочной железы (в пять раз выше, чем в общей популяции).
Рак кишечника – рак кишечника обычно наблюдается в семьях с наследственным семейным полипозом кишечника.
4. Вирусный онкогенез
ДНК– и РНК-вирусы могут стать причиной неоплазий. Существуют различные методики для выявления присутствия вирусного генома в клетке:
1) определение вирус-специфичных антигенов на инфицированных клетках;
2) методом гибридизации обнаруживаются вирус-специфичные последовательности нуклеиновых кислот;
3) обнаружение вирус-специфичной мРНК.
Онкогенные РНК-вирусы
Онкогенные РНК-вирусы (ретровирусы, которые раньше назывались онкорнавирусами) являются причиной многих новообразований у экспериментальных животных. Роль ретровирусов была доказана и для некоторых опухолей человека.
1. Японская T-клеточная лейкемия. Эта форма лейкемии была впервые описана в Японии. Ретровирус (человеческий T-лимфоцитарный вирус I типа [HTLV-I]) был выделен из клеток этой опухоли. Предполагают, что вирус играет прямую этиологическую роль.
2. Опухоли, связанные с ВИЧ-инфекцией. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) является ретровирусом (лентивирусом), который поражает в основном Т-лимфоциты (хелперы) человека и вызывает развитие синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа). Доказана роль этого вируса в онкогенезе злокачественных B-клеточных лимфом при СПИДе.
3. Другие опухоли – имеются неточные доказательства вирусного происхождения некоторых опухолей кроветворной системы. Биоптаты тканей, взятых от многих пациентов с лейкемиями и лимфомами, содержат вирусную обратную транскриптазу, а также имеются сообщения о выделении вируса в культурах или идентификации вирусной нуклеиновой кислоты в ДНК опухолевых клеток при лейкемии.
Онкогенные ДНК-вирусы
Несколько групп ДНК-вирусов могут быть причиной новообразований у человека.
Вирусы папилломы — эти вирусы вызывают доброкачественные эпителиальные новообразования в коже и слизистых оболочках, включая обычные бородавки, остроконечные кондиломы и рецидивирующие папилломы гортани (палилломатоз гортани).
Вирус Эпштейна—Барра (EBV) – этот герпес-вирус является причиной инфекционного мононуклеоза – широко распространенного острого инфекционного заболевания. Также он причастен к развитию лимфомы Беркита и назофарингеального рака.
Вирус гепатита В – этот вирус, как полагается, является причиной печеночноклеточого рака в Африке, где наблюдается высокая заболеваемость гепатитом В и имеется большое количество носителей данного вируса. Длительная пролиферация печеночных клеток (регенерация) в ответ на вирусное повреждение, вероятно, является основным фактором, предрасполагающим к неопластической трансформации.
Открытие американскими учеными Н. Temin и D. Baltimore в 1970 г. обратной транскриптазы значительно подкрепило идею вирусного происхождения опухолей. Впервые же вирусную теорию происхождения опухолей сформулировал отечественный исследователь Л. А. Зильбер (1946). Он был первым, кто предложил идею об интеграции вирусного и клеточного генетического материала. Суть вирусно-генетической: теории заключается в том, что вирус впрыскивает свой геном в геном клетки. Обосновавшись в клеточной ДНК, ген вируса становится частью наследственного аппарата клетки, размножается вместе с ней и таким образом сохраняется в дочерних поколениях. При благоприятных условиях (например, под влиянием мутагенов) ген вируса из латентного состояния переходит в активное, что приводит к стойким наследственным изменениям клетки. Клетка превращается из нормальной в опухолевую, которая и служит затем источником роста опухоли. При всей привлекательности вирусной концепции происхождения опухолей едва ли все опухоли человека и животных имеют вирусную этиологию. Но тем не менее значительные успехи, достигнутые за последние годы именно в области онковирусологии, привели к созданию теории онкогенов, которая в настоящее время получила наибольшее признание, среди теорий канцерогенеза.
Как оказалось, все опухолеродные вирусы в своем геноме содержат специфические последовательности нуклеотидов, ответственные за способность превращать нормальные клетки в опухолевые. Эти последовательности нуклеотидов получили название онкогены, так как кодируемые этими генами белки необходимы для трансформации клетки. Чаще всего вирусы содержат 1—2 таких гена в своем геноме. А всего известно на сегодняшний день около 30 вирусов онкогенов. Американские исследователи R. Hubner и О. Todaro в 1972 г. впервые высказали предположение, что вирусные онкогены имеют клеточное происхождение. И действительно оказалось, что онкогены не являются исходно присущими вирусам, а захвачены ими из генома тех клеток, в которых они обитали. Сейчас клеточное происхождение вирусных онкогенов является общепринятым и никем не оспаривается. Аналоги всех вирусных онкогенов были обнаружены в клеточных геномах самых различных клеток – от дрожжевых до человека. Клеточные аналоги вирусных онкогенов в нормальных клетках из-за своей неактивности названы «молчащими» генами, или протоонкогенами. Общее число генов человека примерно 100 тыс. Полагают, что среди них имеется около 100 истинных протоонкогенов. Функция клеточных протоонкогенов в нормальных клетках недостаточно ясна, хотя все исследователи соглашаются, что эти гены выполняют какую-то важную биологическую функцию в клетках. Преобладает мнение, что эти гены активны в процессе дифференциации и развития клеток, что они регулируют синтез белка, необходимого для роста и деления клеток.
В неизмененной форме клеточные протоонкогены не способны трансформировать клетки. Эту способность они приобретают, если по тем или иным причинам изменяется их структура или нарушается контроль над ними, что приводит соответственно к продукции структурно измененного белка либо к избыточной, неадекватной или аномальной их экспрессии. В опухолевых клетках активные протоонкогены называются клеточными онкогенами, или трансформирующими генами. При переносе этих генов из трансформированных клеток в нормальные они способны превращать их в опухолевые.
Таким образом, в основе современной теории канцерогенеза – теории онкогенов (R. Huebner, G. Todaro) – лежит предпосылка, что главным звеном опухолевой трансформаций является клеточный онкоген, вернее, переход его из неактивного состояния (протоонкогена) в активную форму. Этот переход происходит под влиянием различных факторов – физических, химических канцерогенов, онковирусов. Активация онкогена – это самое начальное событие в канцерогенезе.
IV. Классификация опухолей
В онкологии используют следующие классификации опухолей:
1. По клиническому течению. Выделяют опухоли доброкачественные и злокачественные. Доброкачественным опухолям свойственны экспансивный рост, они не инфильтрируют окружающую ткань, зрелые, формируют псевдокапсулу из сдавленной нормальной ткани и коллагена, в них преобладает тканевой атипизм, не характерно метастазирование. Злокачественные опухоли, напротив, незрелые, растут, инфильтрируя окружающие ткани, преобладает клеточный атипизм, часто метастазируют.
2. Гистогенетическая классификация. В зависимости от того, из какой ткани развилась опухоль, различают следующие гистогенетические варианты:
1) эпителиальной ткани;
2) мышечной ткани;
3) соединительной ткани;
4) сосудов;
5) меланинобразующей ткани;
6) системы крови;
7) нервной системы и оболочек мозга;
8) тератомы.
3. По степени зрелости (согласно классификациям ВОЗ). В основу этой классификации положен принцип выраженности атипии. Зрелые опухоли характеризуются преобладанием тканевого атипизма, незрелые – клеточного.
4. Онконозологическая классификация – согласно Международной классификации болезней (МКБ).
5. По распространенности процесса – международная система TNM, где Т (tumor) – характеристика опухоли, N (nodus) – наличие метастазов в лимфатические узлы, М (metastasis) – наличие отдаленных метастазов.
Необходимость классификации онкологических заболеваний диктуется многообразием опухолей, которые различаются по цитологическим и гистологическим характеристикам, первичной локализации и особенностям метастазирования, клиническому течению и прогнозу.
Деление опухолей на доброкачественные и злокачественные по морфологическим признакам иногда противоречит клинической характеристике, имеются свои исключения. Так, считающийся доброкачественным коллоидный зоб метастазирует, а дающая местный деструирующий рост базалиома кожи не метастазирует. Высокодифференцированный папиллярный рак щитовидной железы не всегда можно отличить от доброкачественной аденомы. В злокачественной опухоли с низкой степенью дифференцировки ткани даже опытный патоморфолог не всегда определит гистогенез, так как недифференцированный рак по данным гистологического исследования трудно отличить от саркомы. Сходство с саркомой проявляет мелкоклеточный рак легкого.
В 1959 г. ВОЗ опубликовала всеобщую номенклатуру опухолей человека. Она соответствует уровню современной онкоморфологии, но неудобна для практического использования. Успешное взаимодействие между патологоанатомами и лечащими врачами может быть достигнуто только на основе общепринятой номенклатуры и схожести во взглядах на сущность самого патологического процесса. Это подразумевает необходимость использования в классификации общепринятой, информативной терминологии, понятной всем участникам лечебно-диагностического процесса, патологоанатомам, медицинским статистикам и экспериментаторам.
В большей степени таким требованиям отвечает Международная ТNМ-классификация злокачественных новообразований. Формирование групп по системе ТNМ ориентировано на прогноз заболевания, который зависит главным образом от распространенности новообразования к моменту установления диагноза. Первое издание Международной ТNМ-классификации датируется 1968 г., второе было в 1974 г., третье – в 1978 г., четвертое – в 1987 г. В настоящее время приняты критерии, определенные редакцией пятого издания (1997). Все изменения, дополнения и уточнения, последовательно принимавшиеся комитетом по ТNМ-классификации Международного противоракового союза, были направлены на то, чтобы категории, определяющие стадию заболевания, формировали максимально однородную по прогнозу группу больных.
ТNМ-классификация, принятая для описания анатомической распространенности опухоли, согласно пятому изданию оперирует тремя основными категориями:
Т (опухоль) – характеризует распространенность первичной опухоли;
N (узел) – отражает состояние регионарных лимфатических узлов;
М (метастаз) – указывает на наличие или отсутствие отдаленных метастазов.
Существует также категория G, характеризующая степень дифференцировки ткани опухоли, имеет значение дополнительного критерия злокачественности опухоли.
Каждая отдельная локализация опухоли может быть определена по клиническим (клиническая классификация) и патоморфологическим (патологическая классификация) данным. Рассмотрим общие принципы ТNМ-классификации.
Клиническая классификация проводится до лечения на основании результатов физикальных, лучевых, эндоскопических и лабораторных методов, цитологического и гистологического исследования биоптатов, хирургической ревизии.
Первичная опухоль (Т). В рамках клинической классификации категория Т может иметь следующие значения. Т
х
Т
0
Т
is
carcinoma in situТ
1
2
З
4
1
2
3
1
2
1
2
3
Такой подход связан с тем, что ТNМ-классификация ориентирована на прогноз заболевания, который при новообразованиях пищеварительного тракта зависит не от размера опухоли, а от глубины инвазии. Небольшая эндофитная (с преимущественным внутренним ростом) опухоль желудка, инфильтрирующая все слои, включая серозную оболочку, обусловливает худший прогноз, чем большая экзофитная (с наружным ростом) опухоль, достигающая лишь мышечного слоя. Характеристику первичной опухоли у больных с меланомой кожи устанавливают только после гистологического исследования удаленного препарата (рТ), и зависит она от уровня инвазии по Кларку. При опухолях некоторых локализаций (в поджелудочной железы, шейке или тела матки, яичников, предстательной железы) определение цифровых символов категории Т у больных зависит от того, ограничено ли новообразование пораженным органом или распространяется на окружающие ткани. В случае если оно распространяется, то определяют, насколько далеко зашла внешняя инвазия. Например, при раке тела матки опухоль, ограниченную телом, обозначают Т
1
2
З
4
4
4
Состояние регионарных лимфатических узлов (N) обозначают категориями N
х
0
1
2
3
1
N
х
N
0
0
0
1
N
1
2
3
1
2
3
1
2
1
2
3
1
2
3
1
Отдаленные метастазы (М). В данной классификации эта категория может принимать значения М
X
0
1
М
X
М
0
0
1
1
М
1
1
Патоморфологическая классификация (рТNМ) проводится по результатам гистологического исследования хирургических препаратов или препаратов, полученных в процессе патологоанатомического вскрытия.