Первичную опухоль (рТ) в рамках патологической классификации обозначают символами рТ
X
0
is
1
2
З
4
РТ
х
рТ
0
рТ
is
рТ
1
2
З
4
Состояние регионарных лимфатических узлов по данным гистологического исследования (рN) характеризуется символами рN
х
0
1
2
3
рN
х
рN
0
рN
1
2
3
Отдаленные метастазы (рМ) по данным гистологического исследования представляются символами рМ
х
0
1
рМ
X
рМ
0
рМ
1
Гистопатологическая дифференцировка ткани опухоли (G), характеризующая степень злокачественности опухоли, которую в рамках TNM-классификации обозначают символами G
х
1
2
З
4
G
х
G
1
G
2
G
З
G
4
Чем ниже степень дифференцировки, тем более злокачественна опухоль, выше ее инвазивность и способность к метастазированию, поэтому хуже прогноз. Однако, чем ниже степень дифференцировки, тем чувствительнее опухоль к лучевым и цитостатическим лекарственным воздействиям. Таким образом, степень дифференцировки ткани опухоли существенно влияет на программу лечения онкологического больного и служит одним из критериев прогноза. При некоторых локализациях первичной опухоли категория G определяет стадию заболевания (опухоли мягких тканей, костей, щитовидной железы, предстательной железы).
Система ТNМ позволяет точно и лаконично охарактеризовать злокачественную опухоль любой локализации. Однако 6 степеней категории Т, 4 степени категории N, 3 степени категории М в сумме обусловливают 72 варианта характеристик опухоли. С учетом 4 степеней категории G число вариантов существенно возрастает, и практическое использование классификации становится затруднительным.
В целях уменьшения числа классификационных характеристик близкие по прогнозу варианты группируют в 5 стадий: 0, 1, 2, 3, 4.
К 0 стадии относят рак любой локализации без регионарных и отдаленных метастазов, когда первичная опухоль не выходит за пределы эпителия (карцинома на месте, T
is
0
0
1 стадия характеризуется отсутствием регионарных и отдаленных метастазов при всех локализациях, кроме рака желудка. Первичная опухоль 1 стадии соответствует Т
1
2
1
1
1
0
0
2
0
0
1
1
0
2 и 3 стадии характеризуются прогрессирующим ростом первичной опухоли (Т
2
3
4
1
2
3
0
Наличие отдаленных метастазов (М
1
4 стадия1
4
0
2
0
1
2
3
0
4
0
0
1
0
4
V. Превращение протоонкогенов в клеточные онкогены
Для объяснения феномена превращения клеточных протоонкогенов в активные онкогены предложено несколько возможных механизмов.
Активация клеточных протоонкогенов путем трансдукции
Под трансдукцией понимают захват и включение клеточных генов в вирусный геном. Захват генов роста и пролиферации, заблокированных в зрелой, закончившей дифференциацию клетке, и включение их в вирусный геном, где они оказываются под влиянием мощных вирусных промоторов, приводят их к реактивации, разблокированию. При возвращении таких раскрепощенных генов в клетку при очередном цикле вирусной инфекции они уже не поддаются контролю регуляторных элементов клеточного генома. Это приводит к их избыточной экспрессии и навязыванию клетке безудержной пролиферации.
Таким образом, допускается, что опухолевая трансформация может быть обусловлена избыточной экспрессией нормальных генов, вышедших из-под контроля регуляторных элементов клеточного генома. Однако не исключается, что протоонкогены в результате трансдукции какой-то степени повреждаются. Повреждение клеточного гена изменяет его функцию: ген роста и пролиферации начинает функционировать как ген раковый.
Активация клеточных онкогенов в результате повреждения клеточной ДНК, хромосомной перестройки
Хромосомные повреждения могут повлечь за собой изменения функции отдельных генов. Одним из возможных механизмов повреждения ДНК и активации протоонкогенов может быть хромосомная транслокация – перенос генетического материала с одной хромосомы на другую. Необходимым условием для активации протоонкогена при транслокации является его перемещение в локус с функционирующим промотором или в зону активной транскрипции. В качестве примера можно привести транслокацию между 9 и 22 хромосомами, приводящую к образованию филадельфийской хромосомы, которая играет существенную роль в индукции хронического миелоидного лейкоза.
Активация протоонкогенов за счет инсерции, транспозиции генетического материала
Активация клеточного протоонкогена происходит при внесении в клеточный геном чужеродного генетического материала, причем этот материал должен быть внесен в определенной позиции, по соседству с протоонкогеном. Это приводит к тому, что мощная вирусная «промоторная ДНК» превращает «молчащий» ген в функционально активный. По существу здесь имеет место подключение к протоонкогену сильного промотора и переключение его функции на новый контрольный регулятор. Такие промоторы не обязательно должны быть экзогенной (вирусной) природы. Они могут иметь и эндогенную природу (клеточную, в результате внутригеномной рекомбинации)
Амплификация (умножение) протоонкогенов
Образование дополнительных количеств копий протоонкогенов приводит к усилению их экспрессии, что сопровождается увеличением продукции кодируемых ими онкобелков, стимулирующих клеточный рост. Предполагают, что инфекция опухолеродными вирусами может сопровождаться амплификацией протоонкогенов.
Точечная мутация
Мутация, затрагивающая очень небольшой участок протоонкогена (один нуклеотид из тысячи), может привести к изменению качества белка – продукта онкогена. Стимуляция им роста сохраняется, однако он перестает подчиняться контрольным механизмам клетки.
VI. Стадии опухолевого роста
В патогенезе опухолевого роста выделяют 3 стадии: стадию трансформации нормальной клетки в опухолевую, или инициации; стадию размножения опухолевых клеток, или активации, промоции; стадию опухолевой прогрессии.
Стадия трансформации
Она заключается в том, что в какой-то одной исходной клетке под влиянием канцерогенов происходит превращение одного из ее «молчащих» генов (протоонкогенов) в онкоген, и она приобретает главное свойство опухолевой клетки – способность к беспредельному неконтролируемому размножению. При этом допускается, что трансформация может происходить двумя путями – мутационным и эпигеномным (внехромосомным). Мутационный путь предполагает прямое воздействие канцерогена на геном, в результате чего возникают структурные изменения в молекуле ДНК. В результате этих преобразований происходят активация клеточного онкогена и его экспрессия. Эпигеномный путь предусматривает, что канцерогены не обязательно воздействуют на геном клетки, а влияют на другие регуляторные молекулы клетки, в результате чего возникает устойчивое нарушение внутриклеточного метаболизма, которое необходимо для активации онкогена и последующей малигнизации клетки. Нужно отметить, что эти вторичные изменения происходят уже в дочерних поколениях той клетки, на которую когда-то воздействовал канцероген. Мутационный и эпигеномный механизмы канцерогенеза не исключают друг друга, и вполне возможно, что разные канцерогены действуют по тому или другому пути.
Процесс злокачественной трансформации начинается с воздействия одного инициирующего фактора, но для его продолжения и завершения, по-видимому, необходимы дополнительные факторы. Эти дополнительные факторы получили название промоторов. Факторы промоции сами по себе не являются канцерогенными, но резко усиливают эффекты действия инициирующих факторов. Промоторами являются, например, гормональные вещества, воспаление. Ряд соединений может обладать как инициирующими, так и канцерогенными свойствами.
Согласно современным представлениям опухолевая трансформация – это многоступенчатый, растянутый во времени процесс, который возникает в результате последовательного включения нескольких клеточных онкогенов, принадлежащих к разным группам. Пока выявлены 2 группы онкогенов. Одна наделяет клетки способностью к неограниченному неконтролируемому росту, иными словами, клетки становятся бессмертными. Эта способность, вероятно, обусловлена синтезом онкобелков со свойствами факторов роста или их рецепторов. Неадекватное накопление этих онкобелков приводит либо к непрерывной стимуляции деления, либо к аномальной стимуляции пролиферации собственными факторами роста. Другая группа онкогенов делает клетки туморогенными, т. е. способными проявлять свой трансформированный фенотип. Последнее должно быть связано с накоплением онкобелков, влияющих на функции клетки, вызывающие фенотипические изменения. Установлено, что для превращения нормальной клетки в опухолевую необходимы кооперация между онкогенами, сочетанное действие продуктов онкогенов разного типа.
В результате трансформации появляется одиночная измененная клетка. Для опухоли характерно, что она растет из самой себя. Опухоль представляет собой популяцию потомков той единственной клетки, в которой произошла опухолевая трансформация.
Стадия активации, или промоции
Сущность этой стадии заключается в том, что в трансформированной клетке происходит экспрессия генетических изменений, и она начинает размножаться; Для того чтобы развилась опухолевая болезнь (солидная опухоль), количество опухолевых клеток должно достигнуть критической величины, когда они уже не могут быть ликвидированы обычным клеточным окружением. Считается, что при достижении опухолью 1 см в диаметре и массы в 10
9
Прогрессия опухоли
Под опухолевой прогрессией понимают приобретение опухолью качественно новых свойств по мере ее развития. Повышенная изменчивость опухолевых клеток в силу имеющихся генетических изменений делает ее популяцию неоднородной. В процессе развития опухоли образуются клоны клеток с различными свойствами, что создает условия для естественного отбора клеток. И хотя одной из характерных особенностей опухолевой ткани является ее автономность, независимость от регулирующих влияний организма, следует отметить, что автономность опухолевых клеток относительна, особенно на начальных этапах. Наиболее зависимые, наименее жизнеспособные клетки уничтожаются организмом, остаются наименее зависимые, наиболее агрессивные клетки. Вот почему злокачественная опухоль всегда прогрессирует в сторону повышения ее злокачественности, автономности, снижения степени дифференцировки, все большей потери свойств ткани, из которой она происходит.
VII. Патологоанатомические аспекты опухолей
Согласно теории для развития опухоли необходимо два толчка. Первый связан с первой встречей с канцерогенным фактором – этот момент называется инициирование, а канцерогенное вещество, вызывающее это изменение, – инициатор. Второе воздействие, которое стимулирует неопластический рост, называется промоцией, а агент – промотором. Сейчас доказан факт существования этих этапов – многократных толчков (пять и более). Доказано, что очень многие факторы могут вызывать эти толчки и что каждый толчок производит изменения в геноме подвергающейся воздействию клетки, которые передаются потомству (неопластическому клону). Период между первым толчком и возникновением клинически определяемой опухоли назван скрытым (латентным) периодом. У оставшихся в живых после атомной бомбардировки жителей Хиросимы и Нагасаки самое большое число случаев лейкемии зарегистрировано приблизительно через 10 лет после события, а некоторых раковых опухолей – еще на 20 лет позже. Длинный скрытый период объясняет трудность идентификации канцерогенных агентов для наиболее часто встречающихся новообразований. В течение скрытого периода в поврежденной клетке невозможно найти структурные или функциональные нарушения. При более точных методах исследования можно определить эти изменения, особенно в геноме, но они не выявляются морфологически.
Как было сказано выше, скрытый период охватывает промежуток времени между инициированием канцерогенного процесса и клиническим обнаружением опухоли. Последовательные многократные толчки, которые являются необходимой частью канцерогенеза, происходят в течение первой части этого периода, который длится от нескольких лет до 3 или более десятилетий, в результате чего образуется первая неопластическая клетка. При последующем делении этой клетки и ее потомства (злокачественный клон) образуется клинически обнаруживаемое новообразование (приблизительно 10
9
Очень важно распознать предопухолевые повреждения, так как при удалении измененной ткани предупреждается развитие опухолей. Несмотря на то что гиперплазия и метаплазия не опасны в плане развития опухоли, постоянное воздействие патогенного фактора может привести к трансформации их в дисплазию, которая имеет высокий риск преобразования в опухоль. Ниже приводятся некоторые предопухолевые изменения в тканях и органах, приводящие к развитию злокачественных процессов соответствующих локализаций:
1) гиперплазия эндометрия – рак эндометрия;
2) гиперплазия молочной железы (дольчатая и протоковая гиперплазии) – рак молочной железы;
3) цирроз печени – печеночноклеточный рак;
4) дисплазия шейки матки – плоскоклеточный рак шейки матки;
5) дисплазия мочевого пузыря – переходноклеточный рак;
6) дисплазия кожи – плоскоклеточный рак;
7) дисплазия эпителия бронхов – рак легкого;
8) железистая метаплазия пищевода – аденокарцинома пищевода;
9) язвенный колит – рак кишечника;
10) атрофический гастрит – рак желудка;