Пока вы усваиваете эту информацию, вы можете взглянуть поближе на ген BRCA1. Поднимитесь на самый верх и встаньте на верхнюю ступеньку. Если вы боитесь высоты, не смотрите вниз: до низа более 67 километров. Теперь спускайтесь вниз по лестнице равномерно на одну ступеньку за секунду. Спуск нельзя назвать комфортным, поскольку расстояние между ступенями свыше 30 сантиметров, и чтобы дойти до низа, потребуется около 35 часов. Если начать спуск в 9 утра, то через 45 секунд после 10:28 вы будете на 5325-й ступеньке сверху. Половина ступеньки, крепящаяся к спиральному остову слева от вас, будет A, потому что такова версия BRCA1 у тех, кому повезло. В случае молодой женщины, напряженно ожидающей, когда ей дадут заключение в клинике генетической консультации, вместо этого A было G. Это единственное отличие между теми, кому повезло и кому не повезло; каждая из остальных 125 950 ступенек абсолютно идентичны у тех и других.
Блокбастер
Двойная спираль отражает «строение дезоксирибозной нуклеиновой кислоты», как Дж. Д. Уотсон и Ф. Х. К. Крик из Кавендишской лаборатории в Кембридже предположили в своей краткой работе[7], опубликованной в журнале Nature 25 апреля 1953 года. Их заявление, что такая структура обладает «новыми свойствами, которые представляют значительный биологический интерес», полностью подтвердилось. Двойная спираль и спаривание оснований произвели революцию в нашем понимании механизмов жизни и наследственности. Их открытие стало воплощением сложных задач и славных триумфов науки и считается одним из ключевых моментов в биологии.
Этот момент запечатлен на черно-белой постановочной фотографии 1950-х годов, где два исследователя показаны вместе со своим открытием. Фрэнсис Крик, еще моложавый, но уже лысеющий, стоит справа, указывая на модель двойной спирали логарифмической линейкой, раздвинутой, как будто он выполняет вычисления. Напротив него сидит Джим Уотсон, неуклюжий и поразительно молодой, он глядит на результат их работы снизу вверх, раскрыв рот, как будто фотограф велел ему смотреть на свое создание с благоговейным ужасом. А металлическое причудливое сооружение, напоминающее паука и стоящее на лабораторной скамье между ними, это то, что обеспечило им Нобелевскую премию и почетные места среди величайших ученых всех времен.
События, приведшие к этой фотографии и статье в журнале Nature, начались с того, что Уотсон выявил связь, которую не заметили все остальные. Он разглядел, как два типа оснований одно короткое, одно длинное могут проходить через промежуток между двумя спиральными остовами и соединяться вместе, образуя одну из горизонтальных ступенек. Многие смотрели бы на такое гениальное решение как на величайшее открытие в истории ДНК. Но это также отличный пример того, как удача сопутствует подготовленному уму, и в данном случае практически вся подготовка рано развившегося блестящего ума Уотсона была проделана другими людьми. Не только тем, кто показал ему фотографию 51 с ее красноречивым спиральным рисунком, или тем, кто исправил его вычисления, чтобы соединить основания друг с другом, но всеми теми, кто разработал основы химии ДНК или отстаивал невероятное утверждение, что она может играть какую-то роль в наследственности.
Сравните это с открытием, которое как будто с неба свалилось в ум, который был совершенно не готов к этому, поскольку все только начиналось и, как после Большого взрыва, до этого момента ничего не существовало.
История ДНК начинается с блестящего молодого человека, который был близок по возрасту к Джиму Уотсону и также работал в университетском городе, средневековые здания которого смотрели на живописную реку. На этом какое-либо сходство заканчивается. Экспериментальная база этого молодого человека довольно мрачна, в основном потому, что ему так нравилось; в наш более щепетильный век его лаборатория была бы закрыта Европейским агентством по безопасности труда и охране здоровья на рабочем месте вследствие многочисленных нарушений директивы 89/684/ЕЭС.
А его исходный материал, с которого началась вся сага о ДНК, еще менее привлекателен: сильно испачканные зловонные медицинские отходы, которые в наше время сразу отправились бы на сжигание.
Глава 2
Вначале[8]
Чрезвычайно холодное утро декабря 1868 года. Мы в Тюбингене, в самом сердце Германии, смотрим на черные воды реки Неккар. Наша наблюдательная позиция находится на втором этаже фахверкового здания Alte Burse на краю старого города. На протяжении трех с половиной столетий в этом помещении располагалось студенческое общежитие; теперь здесь хирургическая палата Университетской клиники. За окном суровая зима, голые ветви платанов покрыты шапками снега, а температура колеблется у отметки нуля. Внутри пациенты готовятся к приходу хирурга и снимают повязки со своей намокшей плоти.
Хирург мастер своего дела. Если повезет, он может вырезать вам камень размером с игрушечный шарик из мочевого пузыря меньше чем за три минуты, и в два раза быстрее отрежет вам ногу. Скорость это не только профессиональный коммерческий довод. Благодаря недавнему изобретению эфира больше не приходится жалеть, что ты не проспал всю операцию, но переливание крови все еще остается чем-то из области фантастики; пара упущенных минут на операционном столе может решить исход дела не в пользу выживания.
Хирург осматривает обнаженные раны, а затем обращает внимание на пропитанные гноем повязки, которые их покрывали. Он знает толк в гное, подобно тому, как древний прорицатель верил, что может предсказывать будущее по внутренностям жертвенного животного. «Доброкачественный» гной бледный с относительно слабым запахом это хороший знак; потемнение и неприятный запах указывают на то, что гной стал хуже и что пациент вскоре пойдет по тому же пути.
Хотя и был очень искусным, хирург не знал, что на самом деле происходит в гное. Это поле боя, схватка не на жизнь, а на смерть между атакующими бактериями и миллиардами белых клеток крови пациента. Хирург мог слышать о микробах, но понятие об инфекции не укоренится у него в мозгу в течение еще 20 лет. А пока он будет поднимать на смех любого, кто дерзнет предположить, что ему следовало бы мыть руки между операциями или даже между посещением зала для проведения вскрытий и операционной.
После прихода хирурга пропитанные гноем повязки обычно стирали или сжигали, если они уже не могли быть повторно использованы. Этим утром, однако, повязки аккуратно сложили в сторону для тихого молодого швейцарца, который надеялся стать врачом. Он их отсортирует, выбросит пахнущие особенно неприятно и отнесет остальные на вершину крутого холма, где высоко над Неккаром возвышается замок XII века с башнями. Что он там будет с ними делать остается только гадать.
В поисках химии жизни
Фридрих Мишер[9] родился в августе 1844 года и получил почти аристократическое воспитание в процветающем швейцарском городе Базеле. Его семейное древо было хорошо удобрено наследственным богатством, отец и дядя были влиятельными профессорами медицинского факультета в университете, самом уважаемом в Швейцарии. Молодой Фриц был особенно близок с дядей Вильгельмом Гисом, профессором физиологической патологии, который взял на себя руководство карьерой племянника.
Детство Мишера было пронизано музыкой, литературой и учеными беседами и было омрачено лишь встречей с вошью, которая своим скромным способом изменила ход развития науки. Вошь заразила парня тифом, после чего он приобрел глубокую глухоту. Он доблестно боролся со своим недугом и стал лучшим в классе медицинской школы в Базеле только чтобы понять, что его стремление стать врачом разбилось о то, что он ничего не слышит через стетоскоп. Вильгельм Гис, обеспокоенный тем, что «значительные умственные дарования» его племянника могут пропасть даром, направил его в сторону «величия исследований» и велел ему мыслить смело. Мишер, которому было 24 года, быстро направил свой курс на лабораторную скамью и поставил перед собой задачу расшифровать химию жизни.
Было лишь одно место, куда мог пойти многообещающий юноша: Тюбинген, первая в Европе лаборатория физиологической химии. Она была недавно открыта Феликсом Гоппе-Зейлером, чрезвычайно энергичным человеком за 40, на фоне которого другие восходящие звезды выглядели довольно блекло. Гоппе-Зейлер прославился серией поразительных открытий в новой области химии белков; термины «гемоглобин» и «протеин» были введены им.
Лаборатория Гоппе-Зейлера начала свое существование в качестве кухни и прачечной замка Хоэнтюбинген, который недавно перешел к университету. Это был настоящий конвейер для людей, мечтающих стать исследователями, со всех концов Европы, все они жаждали учиться искусству и науке химии белков у самого мастера. Стиль руководства Гоппе-Зейлера не предполагал его участия в процессе; после первоначального краткого инструктажа вновь прибывшему давался проект, и он предоставлялся собственным методам. К счастью, сфера была новой, а живые организмы были битком набиты белками, ждущими своего открытия; лаборатории сопутствовал феноменальный успех.
Мишер попал в этот рассадник исследователей в октябре 1868 года. Ему было выделено место в плохо переоборудованной кухне рядом с личной лабораторией руководителя (в прошлом прачечной) и поручено найти увлекательные белки в белых клетках крови (лейкоцитах), которые представляли собой неизведанную область для специалистов по химии белков. Гоппе-Зейлер предположил, что гной мог бы быть хорошим источником лейкоцитов и попросил своего нового стажера сообщить, когда он добьется успеха.
Мишеру потребовались недели, чтобы придумать способ извлечения лейкоцитов из пропитанных гноем повязок путем повторения циклов промывки и фильтрации. Как ожидалось, он выделил четыре новых белка а затем открыл нечто[10] столь неожиданное, что закончил свою карьеру в модной специализации «химия белков». Момент озарения может не показаться столь захватывающим: когда Мишер добавил кислоту в экстракт гноя, появился рыхлый серый осадок, а затем растаял при добавлении щелочи. Тем не менее это было поразительно, поскольку белки не реагируют подобным образом; и по некоторым причинам необычность материала заставила Мишера задуматься, не происходит ли он из ядра, округлой структуры в центре клетки, которая недавно начала вызывать интерес.
Не спрашивая Гоппе-Зейлера, Мишер прекратил поиски белков, а вместо этого сосредоточился на рыхлом осадке, который можно найти в ядрах клеток гноя. Всю зиму 18681869 годов он упорно работал над тем, что никогда не делалось раньше выделение неповрежденных ядер из живых клеток. Рабочий день Мишера начинался в пять утра и зачастую продолжался до глубокой ночи; он поддерживал в своей кухне-лаборатории лютый холод, оставляя все окна открытыми, поскольку зимняя погода способствовала его экспериментам.
Извлекать ядра из клеток все равно что доставать косточки из вишен, которые составляют менее одной тысячной их обычного размера. Современная настольная центрифуга справится с этой задачей за пару часов, но Мишеру для извлечения ядер потребовались недели. Клетки гноя аккуратно смывались с замоченных грязных повязок, фильтровались через простыню и отстаивались в холодном солевом растворе в течение двух недель. Цикл повторялся до получения мелкозернистого осадка из целых лейкоцитов. Мишер расщеплял их посредством промывки слабой кислотой и добавлял экстракт свиного желудка (богатого ферментами, переваривающими белки) для удаления клеточного мусора. После этого оставался осадок, который, как было видно под микроскопом, состоял из чистых «совершенно голых» ядер[11]. Они действительно являлись источником интересного материала, который заставил его оторваться от белков. При добавлении щелочи ядра быстро превращались в желтый раствор, из которого, если добавить кислоту, получалось загадочное серое рыхлое вещество.
Мишер потратил несколько недель на сбор достаточного количества этого осадка, чтобы разобраться с его составом при помощи кропотливого метода, который предусматривал сжигание взвешенных образцов и измерение продуктов горения. Это привело к еще одной неожиданности. Углерод, водород, азот и кислород (C, H, N и O), содержащиеся в белках, были в наличии, а сера (S), еще один отличительный компонент белков, не наблюдалась. Вместо нее материал сдержал большое количество фосфора (P). Это подтвердило, что вещество не являлось белком. На самом деле, оно не напоминало ни одно соединение, известное биохимии.
В честь его источника Мишер назвал вещество нуклеином. При старте с нулевой отметки от пропитанных гноем повязок в конце октября Мишер добился поразительного успеха, особенно принимая во внимание, что он все делал сам. Лаборатория Гоппе-Зейлера располагалась по соседству, но руководителя было невозможно поймать, он постоянно метался между собственными проектами и проектами других студентов. После первоначального обсуждения Мишер вообще не консультировался с ним.
В конце февраля 1869 года Мишер написал возбужденное письмо своим родителям[12]. Забудьте об этих белках; он открыл первое соединение в ядре клетки и оно «не относилось к какому-либо типу белков». 21 августа он направил им обновленную информацию: нуклеин был совершенно новым веществом и мог относиться к кислотам. Он размышлял о том, что вещество играет важную роль в обычных клетках и, возможно, в раковых. При знании последующих открытий его слова выглядят зловещим пророчеством, но это был просто полет фантазии новоиспеченного исследователя.
Стажировка Мишера в лаборатории Гоппе-Зейлера проходила хорошо, но целеустремленному молодому человеку, который хотел продолжить семейную традицию и стать профессором Базельского университета, пора было идти дальше. Он направился в знаменитую лабораторию Карла Людвига в Лейпциге, чтобы изучать нервные пути, которые переносят болевые импульсы в мозг. Мишер завершил свое пребывание в Тюбингине описанием своих открытий. 23 декабря 1869 года, за день до отъезда в Лейпциг, он рассказал в письме родителям, что отправляет свою работу по нуклеину в лучший в мире журнал по «медицинским химическим исследованиям». Он думал, что статья будет принята, но разумно добавил: «если Гоппе-Зейлер не откажется». Это объяснялось тем, что упомянутый журнал издавался его основателем, чье имя красовалось на обложке: Hoppe-Seylers Medizin-Chemische Untersuchungen («Медико-химические исследования Гоппе-Зейлера»).
Публикуйся или погибнешь
Неврология в Лейпциге[13] резко контрастировала с химией на кухне в Тюбингене: многонациональное общедоступное пространство, где студенты и посетители толпятся, чтобы посмотреть, как Карл Людвиг мастерски препарирует центральную нервную систему. «Итальянцы, французы, шведы, норвежцы, русские, американцы, магометане толпились вокруг экспериментальных столов», писал Мишер. Тем не менее вскоре его отвлекли другие обстоятельства. Базельский университет объявил о вакантной должности преподавателя, последней ступени на лестнице, ведущей к желаемому месту профессора и благодаря Феликсу Гоппе-Зейлеру у Мишера было немного шансов получить эту должность.
Гоппе-Зейлеру понадобились месяцы[14], чтобы известить Мишера об отказе публиковать работу о нуклеине; она волновала слишком сильно, чтобы внушать доверие, и кто-то более опытный должен был ее проверить. Должно быть, Мишер был совершенно опустошен, но он ответил, что готов подождать. Прошел еще один год, в течение которого Гоппе-Зейлер игнорировал все более отчаянные письма Мишера. Место преподавателя в Базельском университете зависело от этой статьи, умолял Мишер, и за это время на нуклеин мог наткнуться кто-то еще. Наконец, в начале 1871 года Гоппе-Зейлер написал Мишеру о том, что его статья вскоре появится в журнале Untersuchungen. Он сам повторил все эксперименты Мишера, чтобы убедиться, что его стажер не допустил какой-нибудь ужасной ошибки, и поручил преемнику Мишера, венгерскому студенту по имени Пал Плос, поискать нуклеин в клетках крови птиц и змей.