Три работы[15] Ф. Мишера, Ф. Гоппе-Зейлера и П. Плоса были опубликованы вместе в журнале Untersuchungen весной 1871 года, почти через 18 месяцев после того, как Мишер отправил свою рукопись. Статья Плоса написана так, как будто он, а не Мишер, изобрел метод извлечения ядер, но притязания Мишера на открытие были неоспоримы. Сам Гоппе-Зейлер «полностью подтвердил» «неожиданное» открытие Мишера, которое «имело огромное значение», поскольку впервые раскрывало «химический состав ядра».
Высокая похвала от самого могущественного человека в физиологической химии пришлась как раз вовремя. Вскоре после этого открыватель нуклеина был назначен преподавателем физиологии в Базельском университете.
Голодные молоки и другие загадки
Базельский университет встретил вернувшегося в родной город Мишера не очень-то гостеприимно он получил временное помещение под лабораторию в коридоре и 0,25 лаборанта но его стремительный подъем по скользкому шесту научной деятельности доказал, что способный человек всегда пробьется. Летом 1872 года Вильгельма Гиса переманили на должность профессора анатомии в Лейпциге, что создавало идеальную возможность сохранить место за семьей. 1 ноября 1872 года в неприлично молодом возрасте 28 лет Фридрих Мишер был назначен на должность профессора физиологии в Базельском университете.
Это позволило ему вновь сосредоточиться на нуклеине, используя более приятный материал, чем гной. Базель разделяется на две части величественным Рейном, одной из основных лососевых рек в Европе. Каждую осень его воды полны идущей на нерест рыбы, которая возвращается к месту своего рождения, чтобы обеспечить выживание вида. Во время своего 800-километрового путешествия от Северного моря лосось изменяет внешний вид, чтобы размножаться наиболее эффективно. Мышцы, не используемые для плавания, усыхают, а яичники или семенники сильно увеличиваются и доверху наполняются икрой или спермой. Самец лосося, проплывший вверх по течению до уровня Базеля, настоящий подарок природы для того, кто хочет получить ядра в промышленных количествах. Его молоки в шесть раз больше нормального размера и битком набиты сперматозоидами, каждый из которых представляет собой «ядерную боеголовку», надетую на «двигательную установку», состоящую из белков, которые предупредительно распадаются в слабой кислоте.
Теперь рабочий день Мишера[16] начинался до рассвета, когда он встречался со своим лаборантом на берегу Рейна с сетями в руках. Базовый рецепт был прост: набрать полное ведро свежих лососевых молок; пропустить через марлю; промыть водой; добавить уксусной кислоты; затем оставить до тех пор, пока мелкая серая пыль из отделенных головок сперматозоидов не выпадет в осадок. Благодаря лососю исследование Мишера быстро продвигалось вперед. Он подтвердил, что нуклеин относился к кислотам, и продемонстрировал, что он не может просочиться через пергаментный пакет, что означало, что это большая молекула. Когда у него было достаточно данных для подробного анализа, он попробовал написать химическую формулу нуклеина: он оценил ее как C
29
49
9
22
3
Помимо нуклеина, Мишер обнаружил в головках сперматозоидов лосося новые белки. Один из них был богат аминогруппами, что делало его основным (щелочным), и его можно было подтолкнуть к созданию «красивых призматических кристаллов» посредством добавления платиновой соли. Он назвал этот ядерный белок протамином и предположил, что тот тесно связан с кислотным нуклеином[18].
Поначалу исследования Мишера шли как по маслу. Они вылились в большую лекцию, которая произвела впечатление на престижное Базельское национальное историческое общество (1873 год) и после которой последовали статьи о протамине и нуклеине в сперме лягушек, карпов и молодых петушков (1874 год)[19]. Но в этот момент блестящая карьера, которая в своем начале занялась таким пламенем энергии и успеха, начала угасать.
Различные неудачи нагнали молодого профессора, и в некоторых из них он сам был виноват. Мишер был трудоголиком, который полагал, что сон это лишняя трата времени, и, в отличие от своего отца и дяди, ему постоянно мешал багаж, который прилагается к должности профессора. Преподавание давалось ему очень трудно[20]; немногие талантливые студенты считали его вдохновляющим, но общее мнение было беспощадным: «тугоухий, близорукий, в собственном мире». Впоследствии он писал другу: «Если мне удастся внушить своим студентам мысль, что физиология интересна и ее легко выучить, я буду иметь большой успех как преподаватель». К сожалению, он делал физиологию скучной и сложной.
Мир, в который он удалялся, исследования также стал враждебным. Снижение его уровня как ученого началось тогда, когда он изучал изнурение он называл это «ликвидацией»[21] лосося, возвращающегося в Рейн для размножения. Мишер продемонстрировал, что мышцы, которые не требуются для возвращения домой, утрачивают белок, который переходит в семенники или яичники для роста спермы или икры. Для этого исследования требовалось тщательно препарировать тысячи рыб, оно заняло годы, но привело к публикации лишь одной статьи. Что еще хуже, эта работа попала на глаза чиновникам, которые попросили его изучить ситуацию с питанием самых не склонных к миграции жителей Базеля обитателей городской тюрьмы. Мишер составил такой прекрасный отчет, что его быстро завалили запросами о проведении обследования питания во всей Швейцарии. Он понял слишком поздно, что ему следовало отказать, чтобы выжить.
К тому времени нить, связывающая его с лабораторным столом, истерлась, а страсть, которая некогда до рассвета влекла его на замерзающую реку, почти угасла. Мишер попал в порочный круг, работая все более упорно и все менее продуктивно, и стопка наполовину завершенных экспериментов и статей начала расти. На сделанных в это время портретах можно увидеть лысеющего напряженного человека, который явно озабочен более важными вещами, чем позирование для фотографий.
Волшебные горы
Последняя треть жизни Мишера была отмечена тремя важными вехами. Самой заметной было торжественное открытие его излюбленного проекта нового Анатомо-физиологического института в университете в 1883 году. Мишер назвал его «Везалианум» в честь базельского анатома XVI века Андреаса Везалия, чья работа De Humani Corporis Fabrica («О строении человеческого тела») заложила основу для научного изучения последнего.
Другая веха уже была установлена, когда чуть не затерялась в густом подлеске трудовой жизни Мишера. Утром 21 марта[22] 1878 года его лабораторная рутина была прервана группой друзей, которые явились к нему и повели прочь из лаборатории. Они направились к церкви в центре города, где среди ожидающих была тихая темноволосая девушка по имени Мария-Анна Рюш. Фридрих сделал ей предложение тремя месяцами ранее. После того как жених явился, бракосочетание проходило более-менее по плану, в свое время на свет появились трое детей. Семья Мишеров со временем переехала в солидный дом рядом с Соборной площадью, задний фасад которого очень удобно выходил на Рейн с его сосредоточенными на свой цели истощенными лососями.
Третьей вехой стало появление сухого кашля в 1890 году. Диагноз[23] туберкулез был просто опустошающим. Туберкулез убивал больше людей, чем чума или холера, а эффективного лечения не было; единственной надеждой была статистика, согласно которой «в горных странах, таких как Швейцария, очень низкий уровень смертности от туберкулеза». Давос, город на границе Швейцарии и Германии («где воздух похож на шампанское»), стал известным на весь мир центром лечения по методу Luftliegekur (лечение лежанием на свежем воздухе), при котором больные туберкулезом пациенты лежали на открытом воздухе.
В 1890 году Мишер начал приезжать в санаторий в Давосе на несколько недель; четырьмя годами позже он оставил туманы Базеля и переехал туда совсем. Человек, который был слишком занят для собственной свадьбы, в конце концов, понял, в чем суть времени. Он не принадлежал к числу тех сильных духом людей, которые в полной мере используют оставшийся им отрезок жизни, глядя в глаза собственной смерти. «Страсть охотника и солдата», которая двигала им, когда он был молодым ученым, теперь покинула его. Парализованный собственным смертоносным коктейлем из нерешительности и перфекционизма, он не продвигался вперед в своей неоконченной работе.
Это было мрачное время для Мишера. Его жена осталась в семейном доме в Базеле, хотя от самой семьи почти ничего не осталось. Старшие двое детей умерли молодыми, а выжившая дочь была помещена в психиатрическую больницу. В июне 1895 года Мишер психологически достиг точки невозврата и написал в университет, что уходит с любимой им должности профессора физиологии; в ответ университет повысил ему пособие, а город Базель направил благодарственное письмо за все, что тот для него сделал.
Вскоре после этого он получил письмо от Карла Людвига[24], своего бывшего наставника в Неврологическим институте в Лейпциге, которое должно было доставить ему некоторое утешение: «Как бы это ни было печально, Вам остается удовлетворение от проведенных Вами бессмертных исследований ядра. Когда ученые будут заниматься клетками в грядущие века, они будут с благодарностью вспоминать Ваше имя как первопроходца в этой области».
Сравните эти слова со следующими: «Фридрих Мишер был хорошо известным и способным ученым. Если он не достиг высочайших успехов, это объясняется лишь определенными ослабляющими и препятствующими факторами в его организации». Это лучшее, что смогли сказать представители Базельского университета о своем профессоре физиологии на его панихиде всего несколькими неделями позднее.
Остатки
Туберкулез унес жизнь Фридриха Мишера 26 августа 1895 года, через три недели после его 51-го дня рождения. Двумя неделями ранее до него дошла еще одна плохая весть от Боденского озера, находящегося всего в 80 километрах к северу от Давоса. Друг и коллега внезапно умер[25] в своем летнем домике, когда измерял газы, растворенные в воде озера. Все были потрясены, поскольку 71-летний Феликс Гоппе-Зейлер все еще отличался «юношеской упругой походкой» и «казалось, у него впереди было еще много лет».
Уход Мишера оставил лишь незначительную рябь на гладкой поверхности базельского общества, не говоря уже о более широком мире науки. В университете полагали, что память их «способного ученого» достаточно почтена в его великолепном Везалиануме. А его личное наследие было не то чтобы большое: слабый преподаватель и всего девять публикаций за три десятилетия исследовательской работы (менее десятой части от вклада Гоппе-Зейлера). Не было смысла рассуждать на тему «а если бы», поскольку те самые «ослабляющие и препятствующие факторы» трудоголизм, патологический перфекционизм и неспособность довести дело до конца прочно вошли в его внутреннее устройство.
Мишер оставил другим спасать его репутацию. Основную работу взял на себя Вильгельм Гис как дань любви[26] к своему племяннику. Он с друзьями обработал горы лабораторных заметок Мишера, незаконченных рукописей и писем, отшлифовал обработанные начерно драгоценные камни и заполнил пробелы, чтобы показать, как тот мог бы продвинуть науку если бы только делал то, что ожидается от каждого ученого, и публиковал свои исследования. На это им потребовалось сильно больше года. «Гистохимические и физиологические работы Фридриха Мишера» вышли в двух томах в 1897 году, через два года после его смерти. В подзаголовке поясняется, что работы были «собраны и изданы его друзьями». Книга выглядит как юбилейное издание, посвященное удавшейся научной карьере; кроме того, это история увлекательного жизненного пути, рассказанная более красноречиво, чем это мог бы сделать сам Мишер. На фронтисписе помещен портрет погруженного в раздумья пожилого Мишера, по-видимому, размышляющего скорее о неудаче, чем об успехе.
В более чем 80 письмах, написанных к его коллегам-ученым, членам семьи и друзьям, содержатся некоторые болезненные откровения: рождение, созревание и смерть идей; эмоциональные качели жизни, посвященной исследованиям; его радостное возбуждение при открытии нуклеина; и тяжкое разочарование, когда Гоппе-Зейлер отверг его первую статью. Мишер позволяет мельком взглянуть на внутренние конфликты, которые сделали его тем, кем он стал, и которые помешали ему стать тем, кем он мог бы. «Пока я не отдам свои старые долги, я не могу переходить к новым задачам. Если бы у меня было бы столько же времени, сколько материала, я бы продвигался очень быстро»[27]. К сожалению, время никогда не было на его стороне, и когда он был профессором в Базеле, бившимся над преподаванием, и когда он был пациентом в Давосе, чьи легкие съедал туберкулез.
В одном из его последних писем есть горькое озарение: «Только когда я натыкаюсь на наполовину сформулированный фрагмент какого-нибудь своего открытия, опубликованного кем-то другим, я понимаю, чего я мог бы достичь»[28]. Один из его студентов дал более лаконичную оценку всему, что Мишеру не удалось сделать: «Корабль, нагруженный драгоценными сокровищами, который тонет прямо при входе в порт».
Полный круг
Во время последних месяцев в Давосе с нетронутой стопкой неоконченных рукописей Мишер продолжал строить теории о химии жизни но только в письмах, которые, как он ожидал, останутся неопубликованными.
Его волновал вопрос, как характеристики передаются от одного поколения следующему, и особенно отличительные черты «больших, сложных» молекул, в которых должны быть записаны инструкции для жизни. Некоторые из этих размышлений кажутся поразительно современными особенно его вера в то, что эти инструкции могут быть переданы[29] при помощи небольшого набора символов, «точно так же, как все слова и концепции на всех языках могут быть выражены при помощи от 24 до 30 букв алфавита».
Это выглядит как предчувствие генетического кода, который был предложен на уровне гипотезы в 1950-е и разгадан в конце 1960-х. Тем не менее нуклеин не имел к этому никакого отношения. В конце 1893 года в письме Вильгельму Гису Мишер утверждал, что только белки являются достаточно большими[30] и разнообразными, чтобы передавать наследственную информацию. Он рассчитал, что незначительные изменения структуры большого белка могут создавать свыше миллиарда различных вариантов то есть миллионы развернутых инструкций можно передать довольно легко. Нуклеин был слишком мал и прост для такой работы. При молекулярной массе менее 1000 он казался просто карликом рядом с большими белками, масса которых превышала 10 000. Хотя его структура была все еще неизвестна, он никогда не смог бы конкурировать с разнообразием белков.
Тогда какова же роль нуклеина? Мишер полагал, что он может хранить фосфор, ключевой элемент клетки, или выступать в качестве своего рода поддерживающей конструкции для основных компонентов белков внутри ядра. Он отказался увлечься своим детищем даже тогда, когда за пару лет до его смерти было заявлено, что нуклеин это же самое, что «хроматин», который недавно был признан материалом, из которого состоят хромосомы. А когда Август Вейсман, прославленный немецкий генетик, предположил, что нуклеин может быть веществом, ответственным за наследственность, Мишер отверг «домыслы» Вейсмана как «неясные и устаревшие».