Василий Шуваев, Сергей Сидоркевич, Ирина Мартынкевич
Миелопролиферативные новообразования
Рецензенты:
Туркина Анна Григорьевна доктор медицинских наук, профессор, заведующая научно-консультативным отделением химиотерапии миелопролиферативных заболеваний Федерального государственного бюджетного учреждения «Гематологический научный центр Минздрава России»
Ломаиа Елза Галактионовна кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник отдела клинической онкогематологии ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава России
Морозова Елена Владиславовна кандидат медицинских наук, доцент, руководитель отдела онкологии, гематологии и трансплантологии для подростков и взрослых НИИ ДОГиТ им. Р.М. Горбачевой ФГБОУ ВО ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова Минздрава России
Список сокращений
АЛТ аланинаминотрансфераза
АСМ агрессивный системный мастоцитоз
АСТ аспартатаминотрансфераза
БК бластный криз
БМО большой молекулярный ответ
ВОЗ-ЭТ шкала прогноза тромботических осложнений при эссенциальной тромбоцитемии Всемирной организации здравоохранения
Г-КСФ гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
ГЭС гиперэозинофильный синдром
ДХА дополнительные хромосомные аберрации
ИЛ интерлейкин
ИСМ индолентный системный мастоцитоз
ИП истинная полицитемия
ИТК ингибитор тирозинкиназ
ИТК2 ингибитор тирозинкиназ второго поколения
ИФН-α интерферон-альфа
кДа килодальтон
КМ кожный мастоцитоз
МДС/МПН миелодиспластический синдром / миелопролиферативное новообразование
МинЦО минимальный цитогенетический ответ
МО4.0 молекулярный ответ со снижением уровня BCR-ABL менее 4 логарифмов по IS
МО4.5 молекулярный ответ со снижением уровня BCR-ABL менее 4,5 логарифмов по IS
МО5.0 молекулярный ответ со снижением уровня BCR-ABL менее 5 логарифмов по IS
МПН миелопролиферативные новообразования
МПН-Н миелопролиферативное новообразование, неклассифицируемое
МЦО малый цитогенетический ответ
ОЛЛ острый лимфобластный лейкоз
ПГО полный гематологический ответ
ПМО полный молекулярный ответ
ПМФ первичный миелофиброз
ПЦО полный цитогенетический ответ
СМ системный мастоцитоз
СЦИ стандартное цитогенетическое исследование
ТЛ тучноклеточный лейкоз
ФА фаза акселерации
ХМЛ хронический миелолейкоз
ХММЛ хронический миеломоноцитарный лейкоз
ХНЛ хронический нейтрофильный лейкоз
ХФ хроническая фаза
ХЭЛ хронический эозинофильный лейкоз
ЦО цитогенетический ответ
ЧЦО частичный цитогенетический ответ
ЭТ эссенциальная тромбоцитемия
BCR-ABL патологический ген, образованный слиянием генов BCR и ABL
CALR ген кальретикулина
CSF3R ген рецептора к Г-КСФ
CTC AE шкала токсичности Национального института рака
DIPSS динамическая международная прогностическая шкала при миелофиброзе
DIPSS+ динамическая международная прогностическая шкала+ при миелофиброзе
DRESS синдром лекарственной гиперчувствительности с эозинофилией
ELN European Leukemia Net Европейская организация по диагностике и лечению лейкозов
FGFRI ген фактора роста I, вырабатываемого фибробластами
FISH флуоресцентная гибридизация in situ
HLA главный комплекс гистосовместимости
IPSS международная прогностическая шкала при миелофиброзе
IS международная стандартизованная шкала измерения BCR-ABL
JAK янускиназа рецепторов цитокинов
JAK2 янускиназа рецепторов цитокинов II типа
JAK-STAT сигнальный путь передачи сигнала с рецепторов цитокинов
JAK2V617F точечная мутация в 617 положении, приводящая к замене фенилаланина на валин в гене янускиназы II типа
KIT клеточный рецептор CD117
KITD816V точечная мутация D816V в гене KIT
MIPSS мутационная международная прогностическая шкала при миелофиброзе
MPL ген рецептора тромбопоэтина
NCCN National Cancer Comprehensive Network Национальная онкологическая сеть США
Nordic MPD Study group Скандинавская группа исследования миелопролиферативных заболеваний
PDGFRß ген фактора роста бета, вырабатываемого тромбоцитами
PDGFRα ген фактора роста альфа, вырабатываемого тромбоцитами
Ph филадельфийская хромосома
Ph+ клетки, содержащие филадельфийскую хромосому
Ph- клетки, не содержащие филадельфийскую хромосому
WHO-IPSET шкала прогноза тромботических осложнений при эссенциальной тромбоцитемии Всемирной организации здравоохранения
Памяти выдающегося отечественного гематолога профессора К. М. Абдулкадырова
Предисловие
Пациенты с заболеваниями системы крови не всегда сразу обращаются непосредственно к врачу гематологу. Подозрение на наличие гематологической патологии возникает при обследовании у врачей других специальностей или профилактических осмотрах. Это особенно справедливо в случае пациентов с миелопролиферативными новообразованиями, не имеющими специфических симптомов, но наличие которых можно заподозрить по отклонениям в клиническом анализе крови широкодоступного и часто выполняющегося исследования. Поэтому, материалы, изложенные в предлагаемой вниманию читателя книге, должны быть понятными, доступными для клиницистов различного профиля. В то же время, окончательная верификация диагноза и определение прогноза заболевания требует использования высокотехнологичных методов диагностики, доступность которых по стоимости и логистике постепенно улучшается. Классификации злокачественных новообразований лимфоидной, кроветворной и родственных им тканей стали биологически ориентированными и строятся не только на клинических проявлениях, но и молекулярно-генетической гетерогенности заболеваний.
В арсенале врача гематолога появились новые, инновационные лекарственные препараты, прицельно воздействующие на генетические и биохимические дефекты опухолевой клетки, что привело к переломным, прорывным изменениям в лечении ранее смертельных заболеваний. Гематология развивается весьма динамично, стремительно, постоянно совершая революцию в диагностике и лечении заболеваний. Новые подходы к терапии, которые охватывают полный спектр болезни, настолько ярки и обнадеживающие, что смертность от заболеваний системы крови снижается быстрыми темпами. Использование высокоэффективных и дорогостоящих таргетных препаратов и высокотехнологичных методов клеточной терапии сейчас требует не только глубокого изучения особенностей заболевания в каждом конкретном случае, но и тщательной оценки пациента. Благодаря расширению альтернативных возможностей лечения абсолютно правильным является использование принципов персонализированной медицины. Выбор метода и степени агрессивности воздействия на болезнь должен быть риск-адаптированным для пациента и ставить во главу угла не достижение опухолевого ответа, а продолжительность и качество жизни больного.
Со времени первого издания данной монографии прошло более пяти лет, получены новые данные о диагностике и лечении миелопролиферативных новообразований, происходит их внедрение в клиническую практику. Второе издание дополнено новой информацией, также в нём изложены особенности диагностики и лечения различных форм миелопролиферативных новообразований, с учетом достижений современной медицинской науки, и личный опыт авторов. Особое внимание уделено освещению представлений о патогененезе миелопролиферативных новообразований, эпидемиологии, клиническом течении, классификации, дифференциальной диагностике, прогнозе, современным возможностям лечения. Представлены разработанные на основе анализа собственного опыта риск-адаптированные алгоритмы диагностики и лечения миелопролиферативных новообразования, позволяющие персонализировать терапию, приведен собственный опыт их использования.
Авторы также надеются, что книга станет полезным пособием в диагностике и лечении миелопролиферативных новообразований и будут благодарны за любые предложения по ее совершенствованию.
Введение
Симптомы, похожие на проявления миелопролиферативных новообразований, были описаны еще в античных литературных источниках. Эмпирическим путем были найдены некоторые способы их лечения, например кровопускания при полнокровии. Исторически развитие фундаментальной биологии и внедрение новейших технических достижений тесно переплелось с прогрессом в области изучения болезней системы крови и миелопролиферативных новообразований в частности. Непосредственное изучение болезней системы крови началось только после развития микроскопии и становления научного подхода в медицинской науке в конце XIX-го начале XX-го веков. Одним из результатов исследования организма на микроскопическом уровне одновременно стали разработка клеточной теории строения организмов и описание лейкозов как самостоятельных заболеваний, сделанные R.Virchow. W.Dameshek на основании обобщения опыта изучения клинических и морфологических проявлений болезней системы крови предположил патогенетическую общность и разработал первую классификацию миелопролиферативных синдромов. После открытия хромосом и ДНК одним из впервые выявленных приобретенных генетических изменений, ассоциированных заболеваний у человека была филадельфийская хромосома при хроническом миелолейкозе. Одним из первых достижений молекулярной генетики было открытие аномального белка продукта слитного гена тирозинкиназы BCR::ABL краеугольного патогенетического звена хронического миелолейкоза. Благодаря этому хронический миелолейкоз стал первым заболеванием, диагностика которого основана на цитогенетических и молекулярно-генетических методах. Изучение возможностей терапевтического воздействия на генетическом уровне привело к разработке принципиально нового класса лекарственных средств препаратов таргетной терапии, направленных на устранение влияния дефектных генов. В последующем это привело к коренному изменению концепции лечения новообразований системы крови и онкологических заболеваний в целом в виде перехода от неизбирательной химиотерапии к высокоточному молекулярно-генетическому воздействию. Внедрение первого таргетного препарата иматиниба превратило хронический миелолейкоз из фатальной опухоли в заболевание, не ограничивающее продолжительность жизни больных. Расшифровка молекулярно-генетических основ патогенеза других миелопролиферативных новообразований, такие как открытие роли внутриклеточного пути передачи сигнала от клеточных рецепторов JAK-STAT, мутаций генов-эпигенетических регуляторов, рецептора колониестимулирующего фактора 3 (CSF3R), слитных генов с участием рецепторов фактора роста, вырабатываемых тромбоцитами (PDGFR), киназы KIT позволяет в настоящее время верифицировать диагноз миелопролиферативных новообразований и является основой классификации заболеваний. В настоящее время продолжается разработка и внедрение новых классов (ингибиторы янускиназ, мутаций генов-эпигенетических регуляторов, теломераз и др.) и поколений лечебных препаратов, позволяющих коренным образом изменять течение этих заболеваний с увеличением продолжительности и качества жизни больных.
Во втором издании монографии представлены основные сведения о миелопролиферативных новообразованиях, обновленные с момента выхода первого издания. Приведены данные о патогенезе, диагностике и лечении миелопролиферативных новообразований, основанные на результатах наиболее современных исследований и собственном опыте. Представлены современные международные и отечественные рекомендации, оригинальные алгоритмы по диагностике и лечению МПН с результатами их апробации в клинической практике.
Глава I. Общие сведения о миелопролиферативных новообразованиях
Миелопролиферативные новообразования (МПН) группа заболеваний клональной природы, для которых характерна аномальная пролиферация миелоидного ростка кроветворения и соединительнотканных структур костного мозга. Частыми общими для них клиническими проявлениями также является развитие очагов экстрамедуллярного кроветворения и тромбозов. При длительном течении заболевания может происходить развитие миелофиброза или бластной трансформации.
В настоящее время наиболее широко используется классификация МПН ВОЗ 2016 г. [1]. В соответствии с данной классификацией в перечень МПН включены семь нозологических форм:
1. Хронический миелолейкоз.
2. Хронический нейтрофильный лейкоз.
3. Истинная полицитемия.
4. Первичный миелофиброз.
5. Эссенциальная тромбоцитемия.
6. Хронический эозинофильный лейкоз.
7. Миелопролиферативное новообразование, неклассифицируемое.
До 2016 г. в данную группу также были включены и системные мастоцитозы, но в настоящее время они отнесены в смешанную группу миелопролиферативных новообразований / миелодиспластических синдромов (МПН/МДС) [1, 2].
Недавно был опубликован пятый пересмотр классификации ВОЗ, в котором предлагаются изменения в общей классификации МПН и внутри некоторых нозологий [3]. В данном проекте МПН включают восемь нозологий, вновь включен в данную группу ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ):
1. Хронический миелолейкоз.
2. Истинная полицитемия.
3. Эссенциальная тромбоцитемия.
4. Первичный миелофиброз.
5. Хронический нейтрофильный лейкоз.
6. Хронический эозинофильный лейкоз.
7. Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз.
8. Миелопролиферативное новообразование, неклассифицируемое.
Данные изменения не все являются однозначными. Включение ЮММЛ в группу МПН выглядит странным, так как сутью данного заболевания является сочетание миелодиспластических и миелопролиферативных изменений, что полностью соответствует группе МПН/МДС, в которую ЮММЛ и отнесен в классификации ВОЗ 2016 г. [1]. Другие изменения в виде исключения фазы акселерации (ФА) из классификации хронического миелолейкоза (ХМЛ) и введение ФА в классификацию эссенциальной тромбоцитемии (ЭТ) и истинной полицитемии (ИП) с диагностическим критерием бластоза 1019 %, не имеющим доказательной базы также нуждаются в серьезном обсуждении. Особенно непонятным является отсутствие выделения ФА для первичного миелофиброза (ПМФ), характеризующегося значительно большей частотой бластной трансформации по сравнению с ЭТ и ИП. С другой стороны, изменения в диагностических критериях хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ) в виде уменьшения срока персистенции эозинофилии с шести месяцев до четырех недель и замена бластоза крови (2 %) или костного мозга (519 %) на доказательство одновременно клональности и патологической морфологии костного мозга (дисплазии эритроидного и мегакариоцитарного ростков и пр.) являются продвижением для сокращения сроков и улучшения качества диагностики ХЭЛ [3].
Каждое из миелопролиферативных новообразований идентифицируют по его преобладающему морфологическому проявлению или молекулярно-генетическим признакам. Хотя группа МПН имеет ряд общих симптомов, все же для каждой формы патологии характерно определенное сочетание клинических проявлений, особенностей течения и лабораторных данных. Объединяет все эти болезни тот факт, что причиной их развития является аномальное размножение клона на уровне плюрипотентных стволовых клеток, ведущее к пролиферации клеток эритропоэза, гранулоцитопоэза и мегакариоцитопоэза, выраженной в разной степени. Кроме того, всем миелопролиферативным новообразованиям свойственно в большей или меньшей степени завершаться трансформацией в бластный криз. В то же время каждый «представитель» миелопролиферативных заболеваний имеет свой доминирующий специфический признак. Для хронического миелолейкоза это преимущественно опухолевое поражение гранулоцитопоэза, при истинной полицитемии больше страдает эритроидный росток, а эссенциальной тромбоцитемии присущи аномальные проявления мегакариоцитарного ростка. Первичный миелофиброз проявляется развитием фиброза костного мозга, при хроническом эозинофильном лейкозе присутствует стойкая гиперэозинофилия. Отличием хронического нейтрофильного лейкоза является гиперплазия гранулоцитов, обусловленная мутацией в гене CSF3R, тогда как хронический миелолейкоз со сходной клинической картиной ассоциирован со слитным геном BCR::ABL. При наличии несомненных признаков миелопролиферации и невозможности установления диагноза конкретного заболевания используется термин миелопролиферативное новообразование, неклассифицируемое.