Заболеваемость и распространенность различных нозологических форм МПН неодинакова. Свыше 98 % численности больных в группе МПН составляют пациенты с ХМЛ, ИП, ЭТ, ПМФ, МПН-Н [4]. Эпидемиологических проспективных популяционных исследований по заболеваемости МПН в России не проводилось. Согласно зарубежным данным первичная заболеваемость ХМЛ в Европе составляет 0,96 на 100000 населения в год; в США ИП 0,95; первичным миелофиброзом (ПМФ) 0,22; ЭТ 0,51; хроническим нейтрофильным лейкозом (ХНЛ) 0,01; гиперэозинофильным синдромом 0,03; ХМПН-Н 0,41 на 100000 населения в год соответственно [4, 5]. При ретроспективном десятилетнем исследовании в г. Санкт-Петербурге первичная заболеваемость МПН составляла: ХМЛ 0,58; ИП 0,83; ПМФ 1,01; ЭТ 1,00 на 100000 населения в год соответственно [6, 7]. Общее количество больных МПН в Российской Федерации может составлять около 50 тысяч больных: 7,0 тысяч больных ХМЛ (по данным Российского регистра [8]); 8,5 тысяч больных ПМФ; 11,5 тысяч больных ЭТ; 20 тысяч больных ИП (при аппроксимации данных по распространенности МПН в г. Санкт-Петербурге [6]), что может составлять около одной трети от общей распространенности гемобластозов [9].
Диагноз каждой нозологической формы устанавливается в соответствие с диагностическими критериями ВОЗ на основании комплексного обследования с использованием молекулярно-генетических методов [1]. Достижения фундаментальных наук позволили в настоящее время превратить диагностику МПН из исключения других причин изменений крови в доказательно обоснованный процесс, основанный на выявлении специфичных биологических маркеров, имеющих не только диагностическое, но и прогностическое значение [10].
Миелопролиферативные новообразования, в частности хронический миелолейкоз послужили первым опытом разработки и внедрения направленой (таргетной) терапии, то есть высокоточного воздействия на краеугольные звенья патогенеза заболевания, позволяющие с минимальными побочными эффектами прерывать патогенез заболевания. Внедрение уже первого препарата направленного действия ингибитора тирозинкиназ иматиниба позволило превратить ХМЛ из ранее фатальной опухоли в заболевание, не ограничивающее продолжительность жизни подавляющего большинства пациентов [11]. Значительное накопление количества пациентов, связанное с значительным снижением смертности, в ближайшем будущем приведет к тому, что ХМЛ перестанет быть редким заболеванием [12]. Вместе с тем обобщение накопленного опыта показало, что значительная часть больных имеет первичную резистентность к иматинибу или она может формироваться вторично на фоне терапии [1316]. Данные обстоятельства привели к необходимости разработки ингибиторов тирозинкиназ второго и последующего поколений, имеющих еще более высокую стоимость, что обусловливает все возрастающую нагрузку на бюджет здравоохранения [12]. Попыткой снижения расходов является апробируемая в настоящее время методика ведения ремиссии хронического миелолейкоза без лечения, когда у пациентов с длительным глубоким подавлением опухоли прием препарата прекращается под тщательным клинико-лабораторным наблюдением [1720].
В области других МПН также происходит активное внедрение новых инновационных диагностических и терапевтических методик, позволяющее достигать ранее недоступных результатов и сопровождающееся многократным ростом затрат.
Расшифровка молекулярно-генетических основ патогенеза других миелопролиферативных новообразований способствовали открытию роли янускиназы (JAK2) и мутаций в её гене, изменений в рецепторе тромбопоэтина (MPL), кальретикулине (CALR), рецепторе колониестимулирующего фактора 3-го типа (CSF3R), слитных генов с участием рецепторов фактора роста, вырабатываемых тромбоцитами (PDGFR), киназы KIT (c-KIT), что позволяет в настоящее время точно верифицировать диагноз и служит основой для классификации заболеваний. В настоящее время продолжается разработка и внедрение новых классов (ингибиторы янускиназ, теломераз и др.) и поколений лечебных препаратов, позволяющих коренным образом изменять течение этих заболеваний с увеличением продолжительности и качества жизни больных, а в части случаев и на излечение этих серьезных недугов [2125].
Использованная литература
1. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia / D. A. Arber, A. Orazi, R. Hasserjian et al. // Blood. 2016. Vol. 127, 20. P. 23912405.
2. The 2008 revision of the World Health Organization (WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia: rationale and important changes / J. W. Vardiman, J. Thiele, D. A. Arber et al. // Blood. 2009. Vol. 114, 5. P. 937951.
3. The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms / J. D. Khoury, E. Solary, O. Abla et al. // Leukemia. 2022. .
4. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myeloproliferative disorders in the United States, 20012004, using data from the NAACCR and SEER programs / D. E. Rollison, N. Howlader, M. T. Smith et al. // Blood. 2008. Vol. 112, 1. P. 4552.
5. The EUTOS population-based registry: incidence and clinical characteristics of 2904 CML patients in 20 European Countries / V. S. Hoffmann, M. Baccarani, G. Hasford et al. // Leukemia. 2015. Vol. 29, 6. P. 13361343.
6. Ph-Negative Chronic Myeloproliferative Neoplasms Population Analysis, a Single Center 10-years Experience / V. Shuvaev, I. Martynkevich, A. Abdulkadyrova et al. // Blood. 2014. Vol. 124, 21. P. 5556.
7. Опыт лечения хронического миелолейкоза в Санкт-Петербурге / В. А. Шуваев, А. С. Абдулкадырова, И. С. Мартынкевич и др. // Вестник гематологии. 2011. Т. 7, 1. С. 43.
8. Регистр больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации: от наблюдательного исследования к оценке эффективности терапии в клинической практике / А. Г. Туркина, Н. В. Новицкая, А. К. Голенков и др.// Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2017. Т. 10, 3. С. 390401.
9. Жигулева, Л. Ю. Научное обоснование мероприятий по совершенствованию медицинской помощи пациентам со злокачественными новообразованиями системы крови. Дисс. д-ра мед. наук: 14.02.03/ Л. Ю. Жигулева // М.: ФГБУ «ЦНИИОИЗ» Минздрава России. 2021. 346 с.
10. Clonal evolution and clinical correlates of somatic mutations in myeloproliferative neoplasms / P. Lundberg, A. Karow, R. Nienhold et al. // Blood. 2014. Vol. 123, 14. P. 2220.
11. International Randomized Study of Interferon Vs STI571 (IRIS) 8-Year Follow up: Sustained Survival and Low Risk for Progression or Events in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CMLCP) Treated with Imatinib / M. Deininger, S.G O'Brien, F. Guilhot et al. // ASH Annual Meeting Abstracts. 2009. Vol. 114, 22. P. 1126.
12. Фармакоэкономическое моделирование таргетной терапии у больных хроническим миелолейкозом в ремиссии / К. М. Абдулкадыров, В. А. Шуваев, И. С. Мартынкевич, М. С. Фоминых // Онкогематология. 2014. 3. С. 1624.
13. Response and resistance in 300 patients with BCR-ABL-positive leukemias treated with imatinib in a single center / T. Lahaye, Riehm, B. B., P. Ute et al. // Cancer. 2005. Vol. 103, 8. P. 16591669.
14. Отдаленные результаты терапии ингибиторами тирозинкиназ у больных хроническим миелолейкозом в ранней и поздней хронической фазе / О. А. Шухов, Туркина, А. Г., Челышева, Е. Ю. и др. // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2016. Т. 9, 3. С. 368.
15. Хронический миелолейкоз: многолетний опыт таргетной терапии / К. М. Абдулкадыров, В. А. Шуваев, И. С. Мартынкевич и др. // Клиническая онкогематология. Фундаментальные исследования и клиническая практика. 2016. Т. 9, 1. С. 5460.
16. Five-Year Follow-up of Patients Receiving Imatinib for Chronic Myeloid Leukemia / B. J. Druker, F. Guilhot, S. G. O'Brien et al. // New England Journal of Medicine. 2006. Vol. 355, 23. P. 24082417.
17. Interim Analysis of a Pan European Stop Tyrosine Kinase Inhibitor Trial in Chronic Myeloid Leukemia: The EURO-SKI study / F.-X. Mahon, J. Richter, J. Guilhot et al. // Blood. 2015. 56th Annual Meeting and Exposition, San Francisco, CA December 69, 2014. P. Abstract 151.
18. Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicentre Stop Imatinib (STIM) trial / F.-X. Mahon, D. Rea, J. Guilhot, F. Guilhot et al. // The Lancet Oncology. 2010. Vol. 11, 11. P. 10291035.
19. Mahon, F.-X. Discontinuation of tyrosine kinase therapy in CML / F.-X. Mahon // Annals of Hematology. 2015. Vol. 94, 2. P. 187193.
20. Hughes, T. P., Ross, D. M. Moving treatment-free remission into mainstream clinical practice in CML / T. P. Hughes, D. M. Ross // Blood. 2016. Vol. 128, 1. P. 17.
21. Vannucchi, A. M., Guglielmelli, P. Molecular pathophysiology of Philadelphia-negative myeloproliferative disorders: beyond JAK2 and MPL mutations / A. M. Vannucchi, P. Guglielmelli // Haematologica. 2008. Vol. 93, 7. P. 972976.
22. A pooled analysis of overall survival in COMFORT-I and COMFORT-II, 2 randomized phase III trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis / A. M. Vannucchi, H. M. Kantarjian, J.-J. Kiladjian et al. // Haematologica. 2015. Vol. 100, 9. P. 11391145.
23. Ruxolitinib Efficacy By Hematocrit Control in Patients with Polycythemia Vera: An Analysis of the RESPONSE Trial / S. Verstovsek, J.-J. Kiladjian, R. Mesa et al. // Blood. 2014. Vol. 124, 21. P. 32013201.
24. Somatic Mutations of Calreticulin in Myeloproliferative Neoplasms / T. Klampfl, H. Gisslinger, A. S. Harutyunyan et al. // New England Journal of Medicine. 2013. Vol. 369, 25. P. 23792390.
25. Somatic CALR Mutations in Myeloproliferative Neoplasms with Nonmutated JAK2 / J. Nangalia, C. E. Massie, E. J. Baxter et al. // New England Journal of Medicine. 2013. Vol. 369, 25. P. 23912405.
Глава II. Хронический миелолейкоз
Хронический миелолейкоз (ХМЛ, код по МКБ10 C92.1) клональное опухолевое заболевание, обусловленное злокачественным перерождением плюрипотентной стволовой клетки, характеризующееся усилением пролиферации гранулоцитарного ростка без потери способности к дифференцировке, ассоциированное с характерной хромосомной (филадельфийской хромосомой) аномалией. Хронический миелолейкоз характеризуется выраженной гиперплазией миелоидной ткани и миелоидной метаплазией кроветворных органов [1].
Этиология, эпидемиология и патогенез. Этиология заболевания не установлена, обсуждается роль различных факторов (ионизирующее излучение, токсины и инфекции), ни один из которых не получил значимого подтверждения в возникновении заболевания [2].
Традиционно представление о ХМЛ, как о редком заболевании без географической или этнической неоднородности. Заболевание встречается у людей любого возраста и обоего пола, однако у детей крайне редко. Пик заболеваемости приходится на 50-летний возраст. В структуре лейкозов занимает пятое место и составляет 20 % от всех форм лейкозов. Заболеваемость ХМЛ составляет 11,5 на 100000 населения в год [1, 2]. В Российской Федерации ежегодно регистрируется 0,58 больных на 100000 населения [3]. По результатам изучения данных в Регистре больных хроническим миелолейкозом в Российской Федерации на момент диагностики соотношение мужчин и женщин в Регистре составляет 44:56, медиана возраста пациентов 49 лет (диапазон 294 года). Пик выявления заболевания (46,3 %) приходится на возрастную группу 4060 лет. Доля пациентов в возрасте до 40 лет составляет 30,4 %, старше 60 лет 23,3 %. Среди больных моложе 40 лет соотношение по полу примерно равное. После 40 лет преобладают пациенты женского пола [4].
Благодаря внедрению таргетной терапии препаратами ингибиторами тирозинкиназ, за последние 10 лет наблюдается снижение смертности, и как результат постоянный рост распространенности с 3,40 в 2005 г. до 6,41 больных ХМЛ на 100000 населения в 2015 г. [5]. В масштабах страны данный факт привел к увеличению общего количества больных в стране до 6995 человек в 2016 г. [4].
Патогенез ХМЛ хорошо изучен. В 1960 г. в г. Филадельфия (США) P. Nowell и D. Hungerford впервые обнаружили у больного ХМЛ хромосомную аномалию укороченную хромосому 22, впоследствии названную филадельфийской [6]. Это наблюдение в последующем привело к открытию ключевого момента в патогенезе ХМЛ образования химерного гена BCR::ABL продукта обмена генетическим материалом между 9 и 22 хромосомами. При этом в результате слияния двух нормальных генов образуется новый ген, продуцирующий патологический белок, имеющий в 1000 раз более высокую тирозинкиназную активность, чем его нормальный предшественник [7].
Рисунок II-1. Образование химерного гена BCR::ABL [7].
Роль гена BCR::ABL в патогенезе ХМЛ не ограничивается только повышением размножения клеток. Его повышенная тирозинкиназная активность, придает преимущества лейкемическим клеткам в независимой от влияния сигналов организма пролиферации, блокировании апоптоза клеточного самоуничтожения, изменения сигнальных путей [810].
Клинические проявления
На начальных стадиях развития патологического процесса повышение пролиферации клеток-предшественников в костном мозге приводит к его гиперплазии и резкому повышению показателей клеток крови, в большей степени нейтрофильных лейкоцитов и тромбоцитов. В настоящее время, благодаря проведению диспансеризации и частому выполнению клинического анализа крови при обращении за медицинской помощью диагноз ХМЛ нередко ставится относительно случайно, без наличия выраженных клинических проявлений. Субъективно в хронической стадии заболевания пациент может не испытывать никаких симптомов или могут присутствовать слабость, потливость, боли в костях, в отдельных случаях повышение температуры и наличие проявлений геморрагического синдрома (вторичная коагулопатия на фоне резко выраженного гипертромбоцитоза). Размеры печени и селезенки могут варьировать от практически нормальных до резко увеличенных. Картина крови в этом периоде ХМЛ отличается увеличением числа лейкоцитов от умеренного повышения до резко выраженного (400500 × 10
9
Среди биохимических показателей может отмечаться повышение уровня мочевой кислоты, из-за накопления продуктов пуринового обмена вследствие разрушения избыточной клеточной массы. Данное обстоятельство может приводить к развитию вторичной гиперурикемии и ее клиническим проявлениям (артрит, мочекаменная болезнь, тофусы), вследствие этого бывает, что ХМЛ является случайной находкой при обследовании пациентов по поводу суставной атаки схожей с подагрой.
В пунктате грудины определяется схожая с кровью морфологическая картина. Основную массу клеток в миелограмме составляют клетки нейтрофильного ряда без изменения соотношения в ряду созревания. В костном мозге также как и в крови может отмечаться эозинофильно-базофильная ассоциация.
При гистологическом исследовании трепанобиоптата костного мозга выявляется резко выраженная гиперплазия за счет миелоидных элементов с одновременным уменьшением и даже полным исчезновением жировых клеток. В хронической фазе ХМЛ отмечается полиморфизм клеток с увеличением содержания нейтрофилов различной степени зрелости. Наблюдается также большое количество мегакариоцитов, эозинофильных и базофильных миелоцитов, зрелых эозинофилов и базофилов. Прогрессирование в продвинутые стадии сопровождается нарастанием дисплазии клеточных элементов, увеличением количества бластных форм. При цитогенетическом исследовании у подавляющего большинства больных определяется классическая Ph-хромосома. У 45 % больных ХМЛ Ph-хромосома может быть скрытой (не выявляемой при микроскопическом исследовании) или вариантной с участием в траслокации не только 9 и 22 хромосом, но и других хромосом-партнеров. Диагноз ХМЛ в данных случаях может быть верифицирован с помощью FISH исследования с использованием молекулярно-генетических зондов к генам BCR и ABL. Дополнительные хромосомные аберрации (ДХА) за исключением Ph-хромосомы могут наблюдаться у 810 % больных в хронической фазе ХМЛ и свидетельствуют о большей генетической нестабильности генома, часть из ДХА являются доказанными факторами высокого риска прогрессирования заболевания. При молекулярно-генетическом исследовании обнаруживается белок продукт патологического гена BCR::ABL. При ХМЛ могут выявляться свыше 16 различных вариантов белка BCR::ABL. Свыше 95 % больных имеют варианты с разрывом гена BCR в наиболее типичном месте major breakpoint cluster region (M-bcr): b3a2 или b2a2 с молекулярной массой 210 кДа (p210); менее частые варианты с точкой разрыва в экзоне 1 гена BCR minor breakpoint cluster region (m-bcr) е1а2 (p190); в экзоне 19 гена BCR micro breakpoint cluster region (μ-bcr) e19a2 (р230). Редкие варианты транскриптов BCR::ABL образуются при разрыве гена BCR в 6-го по 8-й экзон (variable breakpoint cluster region ν-bcr): e6a2 (p185), e8a2 (p200). Вариабельность транскриптов BCR::ABL также может быть обусловлена нетипичным вовлечением гена ABL в экзоне 3 e13a3 (b2a3, p174), e14a3 (b3a3) [11].