Вертикальная передача SARS-CoV-2 (от матери к ребенку) уже выявлена. [4447] Однако, для подтверждения этого вывода необходимы дополнительные исследования и доказательства, поскольку некоторые исследования в Великобритании и других странах подтвердили низкую частоту вертикальной передачи SARS-CoV-2 [279283]. Вертикальная передача встречается редко. Если это происходит, на неё, по-видимому, не влияют способ родов, позднее пережатие пуповины, контакт кожа к коже, способ кормления или то, находятся ли женщина и ребенок в одной комнате. [RCOG] Вирус не был обнаружен в образцах пуповинной крови, плаценте или вагинальных выделениях. В начале пандемии РНК SARS-CoV-2 не обнаруживалась в грудном молоке. [48,49] Ограниченные доказательства низкого качества свидетельствуют о том, что РНК SARS-CoV-2 обнаруживается в грудном молоке в крайне низкой пропорции. Однако, в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения, исключительно грудное вскармливание следует рассматривать во всех случаях, если нет других противопоказаний. (J Kumar et al., 2022)
Имеются убедительные доказательства трансплацентарной передачи антител против COVID-19 после инфицирования матери. Несколько исследований продемонстрировали наличие IgG в образцах пуповинной крови, что позволяет предположить, что пассивный иммунитет может передаваться новорожденному. Через шесть месяцев после рождения антитела IgG к SARS-CoV-2 были обнаружены в образцах крови младенцев после заражения во время беременности. [RCOG-882]
Грудное молоко кормящих женщин после инфицирования SARS-CoV-2 содержит специфические анти-SARS-CoV-2 IgG, IgM и/или IgA даже после легкой или бессимптомной инфекции. Текущие данные показывают, что эти антитела могут нейтрализовать вирус SARS-CoV-2 in vitro. [528]
Patrì и соавт. выдвинули гипотезу о возможном сексуальном пути передачи вируса. [86]
РНК SARS-CoV-2 была обнаружена в сперме людей. Концентрация спермы была значительно снижена, а также снижены общий объем эякулята и спермы в группе А по сравнению с контрольной группой. Отмечалось незначительное влияние на прогрессивную моторику и наличие лейкоцитов в сперме. РНК SARS-CoV-2 в сперме инфицированных лиц обнаруживается редко. По этой причине передача инфекции половым путем через сперму маловероятна и мало опасна для общественного здравоохранения. Однако, было отмечено значительное снижение объема сперматозоидов, концентрации сперматозоидов и общего количества сперматозоидов в эякуляте. [568]
Ling Y и соавторы [102] продемонстрировали в своем исследовании из 66 пациентов, которые выздоровели от COVID-19, что вирусная РНК была обнаружена в образцах мочи у 6,9% пациентов, даже после того, как глоточные мазки стали отрицательными. Напротив, Wang W и соавт. [103] сообщили, что SARS-CоV-2 не был обнаружен в образцах мочи среди пациентов.
Нельзя пренебрегать такими путями, как передача во время переливания крови [106] или передача во время эндоскопической хирургии желудочно-кишечного тракта [107].
Загрязнение воздуха и распространение вируса
Было проведено несколько исследований связи между загрязнением воздуха, смертностью и распространением SARS-CoV-2.
Предыдущие исследования продемонстрировали положительную связь между загрязнением воздуха и смертностью от атипичной пневмонии среди населения Китая. [384]
Опубликованные исследования подтверждают гипотезу передачи вируса на расстоянии 2м от инфицированного человека. Исследователи продемонстрировали более высокую устойчивость SARS-CoV-2 к поверхностному аэрозолю по сравнению с SARS-CoV-1 (при этом, вирус остается жизнеспособным и заразным в аэрозоле в течение нескольких часов), а также то, что передача SARS-CoV воздушно-капельным путем может происходить при тесном контакте. Действительно, существуют разумные доказательства возможности воздушно-капельной передачи SARS-CoV-2 из-за его персистенции в каплях аэрозоля в жизнеспособной инфекционной форме. Основываясь на имеющихся знаниях и эпидемиологических наблюдениях, вполне вероятно, что мелкие частицы, содержащие вирус, могут распространяться в закрытых помещениях на расстоянии до 10м от источников выделений, что представляет собой своего рода аэрозольную передачу. [385]
В Соединенных Штатах было обнаружено, что увеличение концентрации PM2,5 всего на 1 мкг/м3 связано с увеличением смертности от COVID-19 на 8%. [381] Некоторые результаты показывают, что более мелкие частицы в большей степени связаны с заболеваемостью COVID-19, и большинство эффектов PM2,5 и PM10 на COVID-19 могут быть в основном связаны с PM1. [551]
Загрязнители воздуха, такие как твердые частицы, двуокись азота и окись углерода, скорее всего, направлены на то, чтобы способствовать выживанию вирусных частиц в благоприятных климатических условиях. Исследование показывает, что регионы Северной Италии, которые больше всего пострадали от COVID-19, также являются регионами с высоким содержанием твердых частиц в атмосфере (PM10 и PM2,5), превышавшим установленные законом нормы (предел, 50 мкг/м3 в сутки) в феврале 2020 г. [382]
Другое исследование показывает потенциальную корреляцию между распространением тяжелых вспышек COVID-19 и стагнацией загрязняющих веществ в результате сочетания конкретных климатических условий, местных выбросов человека и региональной топографии. [383] Некоторые данные свидетельствуют о том, что на взаимосвязь между метеорологическими факторами и передачей SARS-CoV-2 могут влиять сезон, геопространственный масштаб и широта. [512]
Результаты исследований показывают, что длительное воздействие NO2 может быть одним из наиболее важных факторов смертности от COVID-19 в некоторых регионах и, возможно, во всем мире. [380]
К основным факторам окружающей среды, которые служат имитаторами распространения вируса, относятся метеорологические вариации, плохое качество воздуха, обилие пыльцы и пространственно-временные вариации. Однако, влияние этих факторов окружающей среды на распространение COVID-19 по-прежнему неоднозначно. [411]
В одной публикации показано, что метформин подавляет один из молекулярных триггеров провоспалительных и протромботических процессов городского загрязнения воздуха PM, а именно митохондриальный каскад АФК/Са2+, активируемый высвобождением Са2+ (CRAC) /ИЛ-6. [376]
Было бы важно активно продвигать активное повторное увлажнение сухого воздуха во всех отапливаемых общественных и частных помещениях. Дополнительно, по возможности, пациентов на инвазивной вентиляции следует вентилировать увлажненным воздухом. [377]
Кроме того, может возникнуть дополнительная потребность в снижении уровня загрязнителей воздуха в рамках мер общественного здравоохранения по сдерживанию распространения SARS-CoV-2 и других инфекций.
События суперраспространения (SSE)
События сверхраспространения могут быть типичной чертой COVID-19. [250] Описано несколько случаев такого события (AP Schmitz Rambo, 2021). Всемирная организация здравоохранения определяет суперраспространителя как пациента (или событие), который может передать инфекцию большему количеству людей, чем ожидается от одного человека (или события). [251]
Исследование, опубликованное в журнале Lancet в марте 2020 года, показывает, что среди 137 участников произошло 48 вторичных инфекций, если предположить, что все эти вторичные инфекции были вызваны одним первичным случаем. Это привело к вторичной заболеваемости (SAR), определяемой как вероятность заражения среди восприимчивых лиц в определенной группе, которая довольно высока, хотя и определяется событиями кратковременного воздействия. [252]
В целом, согласно исследованию, проведенному в США, около 2% случаев COVID-19 были непосредственными причинами 20% всех инфекций. Кроме того, исследования показали, что инфицированные не пожилые люди (младше 60 лет) могут быть в 2,78 раза более заразными, чем пожилые, причем первые, как правило, являются основным фактором сверхраспространения. Роль перенаселенности в усилении эпидемии в большом городском районе может иметь большое значение. [255]
Кроме того, случаи сверхраспространения могут происходить из-за того, что люди с легкими симптомами или без симптомов могут остаться недиагностированными и может быть не предпринято никаких мер. Похоже, что лица с многочисленной и продолжительной социальной жизнью с большей вероятностью заразят большее количество людей, чем лица с ограниченным социальным взаимодействием, поэтому дети также могут иметь более высокий уровень бессимптомного течения болезни и, таким образом, могут передавать инфекцию другим людям. [251]
Пение, особенно в хоре, признано уникальным обстоятельством SSE. [256]
Факторы, повышающие риск сверхраспространения SARS-CoV-2: возбудитель, хозяин, окружающая среда, поведение. [253] Причины включают: иммуносупрессию, повышенную тяжесть заболевания и вирусную нагрузку, бессимптомное течение заболевания и интенсивные социальные взаимодействия. [251]
Поскольку задержка с диагностикой и неспособность быстро реализовать меры по изоляции и реагированию подпитывали предыдущие SSE, страны должны иметь планы и оперативные возможности на этапе локализации реагирования для немедленных расследований и осуществления мер контроля. На последующем этапе смягчения последствий, когда ресурсы эпиднадзора и лабораторий ограничены, усилия по эпиднадзору и целенаправленному реагированию должны отдавать приоритет средам и местам с высоким риском SSE, включая закрытые помещения, такие как медицинские учреждения, дома престарелых, тюрьмы, приюты для бездомных, школы и места массовых собраний. [253]
VI. ПАТОГЕНЕЗ
Патогенез COVID-19 еще детально и до конца не изучен. Предполагается, что он может быть идентичен патогенезу SARS.
После попадания в верхние дыхательные пути коронавирусы колонизируют клетки эпителия носо- и ротоглотки, активно размножаются и разрушают клетки эпителия.
Клинические последствия инфекции SARS-CoV-2 чрезвычайно разнообразны: от доброкачественного течения до быстро прогрессирующего заболевания, приводящего к смерти в течение 23 недель после появления симптомов. В то время, как у многих инфицированных людей симптомы отсутствуют [851,852] или наблюдаются только симптомы со стороны верхних дыхательных путей, у других развивается интерстициальная пневмония, которая может быстро прогрессировать до дыхательной недостаточности и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), требующих искусственной вентиляции легких и госпитализации в отделение интенсивной терапии и, возможно, заканчивающихся полиорганной недостаточностью. [853855] Кроме того, у бессимптомных пациентов могут быть значительно более длительные периоды выделения вируса, что имеет значение для распространения болезни. [856]
Состояние пациентов с тяжелой формой COVID-19 может быстро ухудшаться. В первой опубликованной серии случаев сообщалось о быстром прогрессировании дыхательной недостаточности [857] со средним временем до появления симптомов 12 недели для ОРДС, требующего искусственной вентиляции легких в отделении интенсивной терапии, 8 дней для одышки, 9 дней для ОРДС и 10,514,5 дней для госпитализации/интубации в ОИТ. Основной причиной смерти была дыхательная недостаточность (85%), в трети случаев связанная с шоком. [858]
Инкубационный период между воздействием SARS-CoV-2 и появлением симптомов составляет примерно пять дней. Известно, что инфекция COVID-19 является многофазной, то есть в процессе заражения есть несколько стадий. Первая стадия инфекции включает репликацию вируса. На этом этапе SARS-CoV-2 закрепляется в организме хозяина и начинает быстро размножаться. [661]
Роль структурных компонентов вируса:
ORF1a, вирусная транскрипция/репликация;
ORF1b, вирусная транскрипция/репликация, рибосомная транслокация;
белок S: начальное связывание протеолитическая активность слияние с мембраной; [230]
E, сборка и морфогенез вириона;
ORF7a активирует высвобождение провоспалительных цитокинов вирусного патогенеза;
HE: этот покрывающий белок, меньший, чем S-гликопротеин, выполняет важную функцию во время фазы высвобождения вируса внутри клетки-хозяина; [245]
N сборка вирусного генома, транскрипция, сборка вириона;
основная протеаза, Mpro или 3CLpro, играет важную роль в цикле репликации вируса, процессируя большие вирусные полипротеины и делая отдельные белки функциональными. [914]
Первый контакт, ферментативное расщепление белков, репликация и сборка
Нуклеокапсидный (N) белок SARS-CoV-2 образует спиральный капсид для упаковки генома, а спиральный капсид окружен оболочкой, состоящей из шиповидного поверхностного гликопротеина (S), небольшого белка оболочки (E) и матричного белка (М) [635]. Поверхностный гликопротеин spike (S) регулирует связывание рецептора и проникновение вируса в клетки-хозяева, в то время как белок малой оболочки (E) и белок матрикса (M) участвуют в сборке вируса [636]. Белок S играет ключевую роль в определении вирулентности вируса, определении тканей-мишеней и разнообразия хозяев [614, 619]. Spike CoV имеет три основных домена: небольшой цитоплазматический домен, эктодомен, который содержит большинство элементов, участвующих в связи с клеткой-хозяином, включая слияние, и трансмембранный домен [618, 620]. Два основных домена, S1 N-концевой (S1-NTD) и S1 C-концевой домен (S1-CTD), в основном участвуют в качестве RBD [618]. RBD spike SARS-CoV-2 является горячей точкой для адаптивных мутаций, которые повышают эффективность связывания вируса с его носителем [623], что приводит к появлению более вирулентных штаммов с более высокой инфекционностью и передачей [624]. RBD вируса SARS-CoV-2, вероятно, менее экспонирован (lying down position), в то время как RBD вируса SARS-CoV находится в standing up position. [230]
S-гликопротеин SARS-CoV-2 связывается с рецепторами клетки-хозяина через ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), который имеет решающее значение для проникновения вируса. [7] Сегмент S1 (состоящий из 200 аминокислотных остатков, который прочно связывается с host-ACE2) связывается с рецепторами клеточной мембраны. Сегмент S2 (имеет две повторяющиеся области: HR-C и HR-N, которые образуют спираль на эктодомене белка, разделенную межспиральной областью примерно из 140 аминокислот) способствует слиянию вируса с клеткой.
ACE2, TMPRSS2 и IFITM3 являются основными генами, вовлеченными в инфицирование SARS-CoV-2. (S Suh et al., 2022; C Muus, 2021). Одно исследование показало, что S-белок SARSCoV-2 в 1020 раз более вероятно связывается с человеческим ACE2, чем S-белок SARS-CoV начала 2000-х годов [274] (более эффективное проникновение в клетку). Повышенное сродство к распространенным клеточным рецепторам может быть фактором, увеличивающим передачу [275]. Однако, аффинность всего S-белка SARS-CoV-2 к рецептору ACE2 такая же или даже ниже, чем у SARS-CoV. Было обнаружено, что несколько других белков рецепторов или вспомогательных мембран (включая CD147, NRP-1, CD26, AGTR2, Band3, KREMEN1, ASGR1, ANP, TMEM30A, CLEC4G и LDLRAD3) вместе с ACE2 облегчают проникновение и передачу вируса. Экспрессия белка Band3 на поверхности эритроцитов и признаки связывания с S-белком SARS-CoV-2 могут объяснить бессимптомную гипоксемию при инфекции COVID-19. [531] Другими рецепторами, участвующими в проникновении SARS-CoV-2, являются обонятельный рецептор OR51E2 [628] и гепарансульфат (HS) [629]. Спайковый белок также взаимодействует с ацилтрансферазным комплексом GOLGA7 и ZDHHC5, которые способствуют пальмитоилированию цитозольного хвоста. [630] Недавно сообщалось, что проникновение SARS-CoV-2 в клетки-хозяева также опосредуется трансмембранным рецептором нейропилином-1 (NRP1) [626]. Поскольку NRP1 в значительной степени экспрессируется в центральной нервной системе, он был предложен в качестве пути для SARS-CoV-2 в головном мозге хозяина, что может объяснить неврологические проявления COVID-19 [627].