Альвеолярные макрофаги отвечают секрецией цитокинов и хемокинов [286]. Воспалительный процесс, возникающий в паренхиме легкого, стимулирует нервные окончания, ответственные за инициацию кашлевого рефлекса, поэтому люди часто обращаются с ранним сухим кашлем [286]. Фактор некроза опухоли (TNF) -α и IL-1β представляют собой провоспалительные цитокины, которые вызывают повышенную проницаемость сосудов, увеличивают экспрессию молекул адгезии и индуцируют рекрутирование большего количества иммунных клеток, включая нейтрофилы и моноциты. Они связываются с белками адгезии на поверхности ткани и проникают в место повреждения [287]. IL-8 рекрутирует нейтрофилы, а другие хемокины привлекают моноциты [288]. Повышенная проницаемость сосудов вызывает просачивание жидкости в интерстициальное пространство и альвеолы, что приводит к интерстициальному отеку и отеку легких. Это может привести к одышке, нарушению оксигенации или гипоксемии. [266]
Нейтрофилы поглощают вирусы и другой мусор вокруг поврежденной области, что может быть вредным, поскольку эта активность также вызывает высвобождение побочных химических продуктов, которые повреждают окружающие ткани [289]. Следовательно, при наличии поврежденных альвеолярных клеток вырабатывается меньше сурфактанта. Альвеолы могут легко спадаться, что приводит к снижению оксигенации или гипоксемии. [290] Изменения в генах, участвующих в метаболизме гиалуронана, гликозаминогликанов и мукополисахаридов, были чрезмерно представлены в инфицированных SARS-CoV-2 бронхоальвеолярных клетках. [429]
Поврежденные лейкоциты и эндотелиальные клетки высвобождают другие медиаторы воспаления, в том числе метаболиты арахидоновой кислоты, лейкотриены и простагландины. Лейкотриены вызывают бронхоконстрикцию, приводящую к нарушению вентиляции и последующей гипоксемии [291]. Простагландины, IL-1, IL-6 и TNF-α ответственны за лихорадку, основную особенность COVID-19 [292, 293]. Снижение уровня кислорода в крови стимулирует хеморецепторы в сердечно-легочном центре головного мозга, что вызывает увеличение частоты вдоха для повышения уровня кислорода в крови, а также заставляет сердце работать быстрее, чтобы доставить кислород в организм [294]. Так, у больных с гипоксемией обычно развиваются тахипноэ и тахикардия [295].
Отличительной особенностью COVID-19 является низкая частота одышки среди пациентов с рентгенологическими признаками пневмонии и гипоксии, обозначаемой как «тихая гипоксия», или «счастливая», или «недиспногенная острая гипоксическая дыхательная недостаточность». [587589] Диссоциация между вегетативной реакцией на дыхательную недостаточность и ее осознанным восприятием привела некоторых авторов к предположению об интероцептивном расстройстве, при котором нарушается передача нервных сигналов от легких к ЦНС. [590]
Данные свидетельствуют о том, что пропорциональные изменения ЕМТ (эпителиально-мезенхимального перехода) при COVID-19 статистически значимы. Дальнейшее перечисление ранней и поздней ЕМТ предполагает корреляцию между инвазивными генами и COVID-19. Наконец, ЕМТ активируется у пациентов с COVID-19 и обогащен множеством воспалительных цитокинов. Кроме того, было обнаружено, что ранний ЕМТ положительно коррелирует с входными факторами, чего нельзя сказать о позднем ЕМТ. [511]
Сердечно-сосудистая система
Хотя это предварительно респираторный вирус, он поражает многие системы органов, включая сердечно-сосудистую систему [129]. Сердечные осложнения могут затронуть 2030% пациентов с COVID-19 и привести к ухудшению заболеваемости и смертности [130,131]. Сердечно-сосудистые осложнения могут включать миокардит, острый инфаркт миокарда, сердечную недостаточность и аритмии [129].
Предполагается, что патофизиология миокардита, связанного с COVID-19, включает сочетание иммуноопосредованного повреждения и прямого цитотоксического действия вируса на миокард [160]. Рецептор ACE2 обнаружен во многих системах органов, включая сердечную ткань [160].
Связь миокардита с инфекцией COVID-19 хорошо установлена многочисленными исследованиями [133, 141, 154]. Миокардит относится к воспалению сердечной мышцы, вызванному инфекционной и неинфекционной этиологией [155, 156, 157], при этом вирусная этиология чаще встречается в США и других развитых странах [157]. Он может проявляться очаговым или диффузным поражением миокарда и может быть охарактеризован как острый, подострый или хронический процесс [157,158]. Его симптомы и признаки сильно варьируют и могут включать генерализованную усталость, боль в груди, синусовую тахикардию, впервые возникшую застойную сердечную недостаточность, аритмию, кардиогенный шок и смерть [157, 158, 159]. Это часто связано с повышением уровня тропонина, С-реактивного белка и скорости оседания эритроцитов (СОЭ) [158]. Эхокардиограмма является частью стандартной оценки и может показать сниженную фракцию выброса [158]. В то время, как биопсия миокарда является золотым стандартом диагностики миокардита, магнитно-резонансная томография сердца является золотым стандартом для неинвазивной оценки объемов желудочков, массы сердца и фракции выброса [158].
Госпитальная смертность была значительно выше у пациентов с COVID-19 и миокардитом, чем у пациентов с COVID-19 без миокардита. [128]
Хотя миокардит связан с худшими исходами у пациентов с COVID-19 [133], существует ограниченное количество крупномасштабных исследований, оценивающих исходы, связанные с миокардитом, связанным с COVID-19.
Нервная система
Yan-Chao Li et al. выдвинули гипотезу о тропизме нового коронавируса к нервной ткани, поскольку у некоторых пациентов отмечались такие симптомы, как головная боль, тошнота и рвота. Кроме того, ранее было обнаружено сродство SARS-CoV и MERS-CoV к нервной ткани. Интраназальное введение SARS-CoV-1 или MERS-CoV мышам приводило к быстрому проникновению вирусных частиц в мозг, возможно, через обонятельную луковицу. Ствол мозга, в котором расположен дыхательный центр, был сильно инфицирован обоими типами вирусов, что может способствовать деградации и поражению дыхательных центров. Сообщалось как минимум о двух случаях человеческого энцефалита/энцефаломиелита, вызванного NCoV-OC43. [53] Аносмия наблюдалась у многих пациентов с COVID-19 [54]. Мутация D614G является важным фактором, способствующим увеличению распространенности аносмии при COVID-19, и это усиленное влияние на обоняние представляет собой ранее неизвестный фенотип мутации D614G. [648] Также сообщалось о случаях энцефалита/аутоиммунного энцефалита, связанного с COVID-19 [55; F Nabizadeh, 2022]. Частота обнаружения РНК и белков SARS-CoV-2 в образцах головного мозга не различалась между пациентами с неврологическими симптомами и пациентами без них; отек головного мозга, гипоксически-ишемические поражения и воспалительные инфильтраты чаще встречались у лиц с неврологическими нарушениями; неврологические симптомы чаще встречались у пожилых людей. [419] Таким образом, нельзя исключать интраназальный путь проникновения SARS-CoV-2 в мозг.
Нейровоспалительная реакция, цитокиновый шторм, аутоиммунный ответ, системная гипоксия все это части нейропатогенеза COVID-19.
Существует гипотеза, что активация иммунной системы может вызывать неврологические расстройства, вызывая окислительный стресс и нейровоспаление. [432]
F Gentile et al., 2022, описывает предполагаемую роль оси «легкие-мозг» в патогенезе COVID-19. [591]
Белок S1 SARS-CoV-2 имеет в 1020 раз большее сродство к рецептору ACE2, чем в других коронавирусах. Эта особенность могла приводить к прикреплению вириона к стенкам мозговых капилляров после гематогенной диссеминации с последующим нарушением гематоэнцефалического барьера и проникновением вируса в ткань мозга [753, 754]. Когда вирус попадает в церебральную микроциркуляцию, он может создать состояние гиперкоагуляции, которое может замедлить поток мозгового кровообращения, обеспечивая большее взаимодействие между вирусом и рецепторами ACE2. [755]
Глиальные клетки, как и нейроны, экспрессируют рецепторы ACE2; следовательно, присоединение вируса к рецептору может способствовать его нейротропизму, что, в свою очередь, может инициировать цикл репликации с повреждением нервных клеток [753,754]. SARS-CoV-2 также может вызывать повреждение эндотелия в нервной системе из-за прямого инфицирования, активации иммунной системы и тромбовоспалительной реакции, что приводит к микроваскулярным и макроваскулярным тромботическим событиям [756, 757].
Молекулярная мимикрия рецепторов NMDA может способствовать нейропсихиатрическим симптомам в тяжелых случаях COVID-19. (V Vasilevska et al., 2021)
Микроглиоз ствола мозга представлял собой единственное невропатологическое явление у пациентов с COVID-19 легкой/средней степени тяжести и у тех, кто не имел неврологических симптомов, что подтверждает его связь с инфекцией SARS-CoV-2. Кроме того, в некоторых исследованиях сообщалось об обнаружении вируса в эндотелиальных клетках областей инфаркта. [Bulfamante, G, 2021; Kirschenbaum, D, 2021; Meinhardt, J, 2021; Poloni T.E, 2021] J Matschke et al.,2020, обнаружили, что продолжительность заболевания обратно пропорциональна вирусной нагрузке ЦНС. Вирус, по-видимому, нацелен на избирательные нейроанатомические структуры, такие как ретикулярная формация, ядра блуждающего нерва, солитарный тракт/ядро и вентральный дыхательный столб, которые необходимы для нейронного контроля дыхания и других нейровегетативных функций [Cutsforth-Gregory J.K, 2017]. Дисфункция этих цепей может нарушать бодрствование, вегетативные функции и спонтанное дыхание, о чем обычно сообщают пациенты с COVID-19. Кроме того, пространственные паттерны вирусной нейроинвазии указывают на нейрональный транспорт как на главный вход в центральную нервную систему. Обонятельный, тройничный, языкоглоточный и блуждающий нервы иннервируют все дыхательные пути, где в острую фазу заболевания отмечается высокая вирусная нагрузка. Вирус может проникать в окончания периферических нервов и, таким образом, перемещаться по аксональному пути ретроградно. [591] Кроме того, вирус также был локализован в каротидном теле [Lambermont B, 2021], что указывает на локальную дисфункцию системы восприятия кислорода и представляет собой потенциальный путь проникновения через языкоглоточный нерв.
Результаты одного обзора подтвердили отсутствие изменений структурной визуализации обонятельной системы у пациентов с COVID-19, что согласуется с результатами недавних гистопатологических оценок. [423] Нарушения обоняния, такие как аносмия и гипосмия, могут быть связаны с повреждением обонятельного эпителия с преимущественным поражением ненейрональных клеток. Однако, могут поражаться и нервные клетки, что ухудшает состояние потери обоняния. [501] Обнаружение SARS-CoV-2 в спинномозговой жидкости с помощью ПЦР или оценка интратекального синтеза антител редко встречается у пациентов с нарушением обонятельной/вкусовой функции. [426] Имеются исследования, описывающие пациентов с SARS-CoV-2 в спинномозговой жидкости. У этих пациентов наиболее частым симптомом была лихорадка (55%), за которой следовали головная боль (41%), кашель (32%) и рвота/тошнота (32%). Большинство включенных случаев имели энцефалит (57%), 8 из которых были подтверждены на МРТ. Вторым наиболее частым проявлением был менингит. Анализ спинномозговой жидкости в большинстве случаев выявил несоответствие уровня белка и нормального уровня глюкозы. [470]
SARS-CoV-2 может напрямую достигать передней поясной извилины и базальных отделов переднего мозга [749,750]. Вовлечение ствола мозга также может произойти после контакта с коронавирусами человека через носовую полость [751, 752].
Есть некоторые аргументы в пользу того, что измененные пути синтеза дофамина могут быть связаны с патофизиологией COVID-19. [87]
Желудочно-кишечный тракт
Интересно, что инфекция SARS-CoV-2 в кишечнике с опасными для жизни случаями относительно ниже, чем в легких, хотя ACE2 хозяина (hACE2) в значительной степени сверхэкспрессирован в энтероцитах тонкого кишечника по сравнению с легкими. [614] Это можно объяснить взаимодействием обильного человеческого дефенсина 5 (HD5) (амфифильный антимикробный пептид из 32 остатков, секретируемый клетками Панета) с hACE2, обладающим достаточно сильным сродством (39,3 нМ), который блокирует связывание белка S1 с hACE2 [625]. В желудочно-кишечном тракте при гистологическом окрашивании повреждений слизистого эпителия пищевода, желудка, двенадцатиперстной и прямой кишки не выявлено. Присутствует случайная инфильтрация лимфоцитов в плоский эпителий пищевода и инфильтрация плазматических клеток и лимфоцитов в собственную пластинку желудка, двенадцатиперстной кишки и прямой кишки. [639]
Что касается сродства белка S к рецепторам ангиотензинпревращающего фермента, то SARS-CoV-2 также использует рецепторы трансмембранной протеазы серина 2, которые также обнаружены в эпителиальных клетках тонкого кишечника [348]. Изменения в ACE2 могут быть вызваны новым коронавирусом, который может вызывать воспаление кишечника и диарею. Изменение микробиоты кишечника может быть вызвано микробами и цитокинами, которые могут вызывать воспаление и высвобождать кишечные цитокины. [336] Новая коронавирусная инфекция может вызывать дисбактериоз кишечника. Ангиотензин II-превращающий фермент, присутствующий в кишечнике, вызывает пищеварительные симптомы, сходные с гастроэнтероколитом у пациентов с COVID-19 [350].
У пациентов с COVID-19 дыхательная недостаточность может вызвать повреждение печени, поскольку спровоцированная аноксия может, в конечном итоге, ухудшить функцию печени, развивая гипоксический гепатит [351]. Лабораторные результаты показали, что количество повышенных цитокинов было заметно выше у лиц с печеночной недостаточностью, чем у лиц без печеночной недостаточности, что указывает на то, что сильный воспалительный ответ и цитокиновый шторм также способствуют дисфункции печени [352]. Тем не менее, следует с осторожностью рассматривать возникающие дополнительные аспекты, такие как использование гепатотоксических средств (антибиотики, противовирусные препараты, стероиды) для терапевтического лечения инфицированных пациентов, которые, исходя из своего воздействия, могут вызывать поражение печени.
Почки
Zou X et al. [99] сообщили, что сердце, подвздошная кишка, пищевод, мочевой пузырь (ACE2-положительные клетки в уротелии мочевого пузыря 2,4%) и почки (ACE2-положительные клетки в проксимальном извитом канальце 4%) могут подвергаться высокому риску вирусной инвазии. Это может объяснить острое повреждение почек, которое встречается у 0,129% пациентов с COVID-19. Кроме того, острое поражение почек у пациентов с COVID-19 может быть объяснено сепсисом или септическим шоком, ведущим к цитокиновому шторму или иммуноопосредованному повреждению почек [100, 101]. В частности, у пациентов с хронической почечной недостаточностью и COVID-19 высокая смертность (6090%) [101].