Индуцированное COVID-19 острое повреждение почек (AKI) значительно повышает уровень смертности и заболеваемости (MS Moitinho, 2020). Обнаружение белка и/или крови в лабораторных анализах мочи является ранним признаком поражения почек у людей с подтвержденным COVID-19. Вирус имеет тот же функциональный рецептор, ACE2, обнаруженный в почках, в основном присутствующий в проксимальных канальцах, приносящих артериолах, собирательных трубочках и толстой восходящей части петли Генле. SARS-CoV-2 вызывает острый канальцевый некроз путем прямого инфицирования почечных канальцев. Вирусные частицы могут напрямую инфицировать цитоплазму эпителия проксимальных канальцев почек и подоцитов, что может вызвать AKI у пациентов с COVID-19. [296] Биомолекулярные процессы почечной недостаточности у пациентов, инфицированных новым коронавирусом, по-видимому, многофакторны и до конца не выяснены. [336]
Гиперкоагуляция и повреждение эндотелия
Пациенты с тяжелой формой COVID-19 имеют повышенный риск тромбоза и кровотечения. [306, 335] Тромбин, вырабатываемый в избытке в случаях тяжелой формы COVID-19, вызывает активацию тромбоцитов и превращение фибриногена в фибрин и, таким образом, состояние гиперкоагуляции.
Установлено, что перед смертью уровень нейтрофилов, D-димера, мочевины и креатинина в крови у пациентов с COVID-19 продолжал увеличиваться, а количество лимфоцитов продолжало снижаться. Эти изменения были связаны с цитокиновым штормом, предполагающим активацию системы свертывания крови, стойкий воспалительный ответ и возникновение острого повреждения почек, что может быть связано с патогенезом обострения COVID-19 и объяснить смерть пациентов с COVID-19. [113]
Существующая литература о роли P-селектина (sP-sel) у пациентов с COVID-19 предполагает, что он может быть ценным биомаркером для прогнозирования клинических исходов у пациентов с COVID-19. Активация Р-селектина на поврежденных эндотелиальных клетках и активированных тромбоцитах способствует протромботическому состоянию, ведущему к иммунотромбозу и тромбовоспалению. [741] Goshua et al. [742] обнаружили, что P-селектин и другие тромбоцитарные и эндотелиальные маркеры значительно повышены у пациентов в ОИТ по сравнению с контрольной группой, а также значительно выше у пациентов в ОИТ, чем у пациентов, не находящихся в ОИТ. Смертность значительно коррелировала с повышением этих маркеров. Hotz et al. [743], оценивая значения Р-селектина в течение 72 часов после поступления в ОИТ, продемонстрировали повышение уровня у этих пациентов по сравнению со здоровым контролем и у бессимптомных или легко инфицированных пациентов. Плохие исходы у пациентов, включая потребность в искусственной вентиляции легких и внутрибольничную смертность, прогнозировались по уровням Р-селектина выше медианы контрольной группы и от экспрессии TF зависимого от тромбоцитов при поступлении. У пациентов с тяжелым синдромом COVID-19 наблюдалась более высокая активация тромбоцитов и образование агрегации тромбоцитов-моноцитов, однако, у пациентов с легким самоизлечивающимся заболеванием COVID-19 этого не было. С другой стороны, на значения P-селектина и sCD40L влияла тяжесть COVID-19, при этом уровни P-селектина и sCD40L были выше у пациентов в ОИТ. По сравнению с нормальными референсными значениями и здоровыми донорами, отобранными в контексте, Agrati et al. [744] обнаружили повышенную концентрацию Р-селектина в плазме у пациентов с COVID-19, независимо от поступления в ОИТ. Паттерн гиперактивности тромбоцитов был подтвержден Comer et al. [745]. По сравнению с контрольной группой, циркулирующие уровни маркеров активации тромбоцитов PF4 и sP-sel были значительно выше у лиц, положительных на SARS-CoV-2. В то время, как уровни циркулирующего PF4 не отличались между людьми с тяжелым и нетяжелым течением COVID-19, группа с тяжелым течением COVID-19 имела более высокий уровень sP-sel. Frazer et al. [746] использовали систему машинного обучения для профилирования тромбоза (с использованием значения P-селектина) в отделении интенсивной терапии, прогнозируя тяжесть и смертность от COVID-19. В плазме пациентов SARS-CoV-2+ и SARS-CoV-2, находящихся в реанимации, а также в контрольной группе того же возраста и пола оценивали три тромботических фактора и пять маркеров повреждения эндотелиальных клеток. У пациентов с SARS-CoV-2+ уровень vWF был выше, чем у здоровых участников контрольной группы, но важно то, что в плазме пациентов с COVID-19+ уровень sP-sel был заметно повышен с 3-го дня в ОИТ и оставался постоянно повышенным по сравнению с плазмой до 7-го дня в ОИТ. У пациентов с SARS-CoV-2+ отмечалось обострение и хроническое повреждение эндотелия, о чем свидетельствует повышение уровня sP-sel. Из-за повышенного риска осложнений заболевания у пациентов с COVID-19 срочно необходимы крупномасштабные проспективные исследования для изучения полезности Р-селектина в качестве маркера активации тромбоцитов и эндотелия, для стратификации риска и неблагоприятных прогностических исходов. [741]
Репродуктивная система
Среди различных тканей организма яичко демонстрирует почти самый высокий уровень экспрессии ACE2. На уровне клеток яичка, семенных канальцев, сперматогония, клеток Лейдига и Сертоли наблюдается повышенная экспрессия мРНК ACE2. Если вирус вызывает повреждение этих клеток, он теоретически может повлиять на процесс сперматогенеза, что может представлять риск для мужской фертильности. Существует теоретическая возможность повреждения яичек и последующего бесплодия после COVID-19. Возможность повреждения яичка может быть вызвана прямой вирусной инвазией за счет связывания вируса SARS-CoV-2 с рецепторами ACE2 или вторичной иммунной и воспалительной реакцией. [89] Однако считается, что негативное влияние на мужскую фертильность носит временный характер и исчезает после выздоровления. [459]
Иммунное истощение
Гиперцитокинемия представляет собой тяжелый врожденный иммунный ответ на инфекцию SARS-CoV-2 и способствует ослаблению иммунитета во время адаптивного иммунного ответа [672]. Механически, тяжелое заболевание возникает, когда избыточная продукция цитокинов приводит к истощению лимфоцитов, потенциально открывая дверь для оппортунистических инфекций [673]. Кроме того, было показано, что SARS-CoV-2 способен инфицировать ACE2-независимые Т-лимфоциты, что еще больше способствует лимфоцитопении и истощению Т-клеток [674].
Другие задействованные механизмы
Xu et al. описали эффективное создание вирусоподобных частиц (VLP) SARS-CoV-2 путем плазмидной трансфекции вирусных структурных белков в клетки млекопитающих. Они продемонстрировали, что M + E минимально необходимы для эффективной сборки и выработки VLP SARS-CoV-2 и что присутствие E может повысить эффективность высвобождения как M, так и S [679]. Wan Lu et., 2022, подробно описывают роль VLP для исследований. [680]
NET представляют собой внеклеточные сети ДНК, гистонов, микробицидных белков и окислительных ферментов, высвобождаемых в ответ на PPR или активацию нейтрофилов хемокинами. [869] NET играют критическую роль в патогенезе воспалительной реакции. [578; 750; Veras et al.]
Многие ученые согласны с тем, что SARS-CoV-2 может функционировать как важный стимулятор воспалительных и иммунологических состояний за счет молекулярной мимикрии, хотя точные механизмы, лежащие в основе возникновения иммунных и воспалительных заболеваний, еще не установлены [363].
Путь катаболита триптофана (TRYCAT) вовлечен в патофизиологию и прогрессирование COVID-19 и может сигнализировать об ухудшении исхода заболевания. [747]
У пациентов с COVID-19 более высокая продукция miR-155 (в частности, miR-155-3p и miR-139-5p), а у пациентов мужского пола относительно более высокая вирусная нагрузка и уровни miR-155, чем у пациентов женского пола. Исследование Keikha et al., 2021, показало, что относительная экспрессия противовоспалительных микроРНК была снижена, а относительная экспрессия их мРНК-мишеней увеличилась у бессимптомных или критически больных пациентов с COVID-19. Кроме того, это исследование продемонстрировало, что относительная экспрессия провоспалительных микроРНК увеличивается, а относительная экспрессия их мРНК-мишеней снижается у бессимптомных или критически больных пациентов с COVID-19. [190]
Интересно, что NLRP3 (NLR Family Pyrin Domain Containing 3), важный белковый компонент инфламмасомы, может играть роль в патофизиологии. [659]
Гликом IgG у пациентов с тяжелым течением COVID-19 статистически значимо изменен, что указывает на снижение иммуносупрессивного действия циркулирующих иммуноглобулинов. Величина наблюдаемых изменений связана с тяжестью заболевания, что указывает на то, что аномальный состав гликозилирования IgG или изменения в гликозилировании IgG могут быть важным молекулярным механизмом при COVID-19. [642]
Некоторые результаты могут свидетельствовать о провоспалительной роли TREM-1 при COVID-19, который может способствовать воспалительному профилю и прогрессированию заболевания. [433]
Время адаптивного иммунного ответа. Антитела к SARS-CoV-2. Иммунный клиренс SARS-CoV-2
Адаптивный иммунный ответ вступает в силу не менее чем через пять дней [664].
Tan et al. [692] обнаружили, что IgM выявлялся на 7-й день и достигал пика на 28-й день (у 28 пациентов), а IgG появлялся на 10-й день и достигал пика на 49-й день (45 пациентов), в то время как Zhao et al. [693] определили, что сероконверсия среди 173 пациентов произошла в среднем через 12 (IgM), 14 (IgG) и 11 (нейтрализующие антитела) дней.
Среднее время обнаружения среди различных антител к SARS-CoV-2 составило 11,0 дней. Тяжесть, по-видимому, связана со временем обнаружения IgG (на 23 дня больше в более тяжелых случаях). [686]
Иммунный ответ на SARS-CoV-2 соответствует общей схеме вирусной инфекции. Иммунитет, возникающий в результате естественной инфекции, оказывается недолговечным. (S Nair, 2022) Другое исследование предполагает, что сильный естественный иммунитет следует за первичной инфекцией и может сохраняться более года. [481, 646] Некоторые модели передачи SARS-CoV-2 предполагают, что инфекция создает иммунитет к повторному заражению на период не менее 1 года. [687689] Некоторые авторы проводили экспериментальные исследования заражения человека (так называемые провокационные исследования человека), предполагая, что защита от коронавирусных инфекций может длиться всего 1 или 2 года [690691].
Приобретенные естественным путем антитела против SARS-CoV-2 могут значительно снизить риск последующего заражения с защитной эффективностью 84%. (Qi Chen, 2022) До появления штаммов Delta и Omicron вновь инфицированные люди имели надежную защиту от симптоматических повторных инфекций в течение 7 месяцев по сравнению с невакцинированными и ранее неинфицированными людьми. [647]
Как только активируется адаптивный иммунный ответ, Т- и В-клетки становятся критически важными для элиминации вируса, которая развивается в течение нескольких дней или недель [671].
Реакция антител на SARS-CoV-2 необходима для элиминации вируса. Созревание антител увеличивает способность организма защищаться от инфекции SARS-CoV-2 [668670].
VII. ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ
Патологические изменения в организме при SARS: отечные легкие с множественными зонами застоя, обнажение бронхиального эпителия, выпадение ресниц и плоскоклеточная метаплазия, острое диффузное альвеолярное поражение; увеличение лимфатических узлов в бифуркации бронхов и в брюшной полости, а также уменьшение размеров селезенки. [23]
Повреждение легких у пациентов, инфицированных SARS-CoV, по-видимому, связано с высокими исходными титрами вируса, повышенной инфильтрацией моноцитов, макрофагов и нейтрофилов в легкие и повышенным уровнем провоспалительных цитокинов и хемокинов в сыворотке крови. Устойчивая репликация вируса способствует накоплению патогенных воспалительных моноцитов/макрофагов, что приводит к повышению уровня цитокинов/хемокинов, повышению проницаемости сосудов и ослаблению вирус-специфического Т-клеточного ответа [23].
Патологическая анатомия при SARS-CoV-2
Легкие. Вскрытие лиц, умерших от COVID-19, выявило диффузное альвеолярное повреждение с образованием гиалиновых мембран [324] и лимфоцитарно-содержащие воспалительные инфильтраты в легких [51,315], иногда с острой бронхопневмонией, микротромбы, повреждение эндотелиальных клеток [315], фибриноидный некроз мелких сосудов, вирусные частицы в пневмоцитах типа 1 и типа 2. [328] Иммуногистохимические данные: CD3+, CD4+, CD8+ и CD45+ лимфоциты, CD68+ макрофаги, CD61+ мегакариоциты, CD57+ NK-клетки, TTF-1 и CK-7 альвеолярные пневмоциты + с экспрессией CK 5/6. [328]
Центральная нервная система: микротромбы, некроз [315], очаговый Т-лимфоцитарный инфильтрат [328]. Гипоксические изменения являются наиболее частыми изменениями ткани головного мозга, за которыми следуют ишемические и геморрагические поражения, а также реактивный астроглиоз и микроглиоз. Эти результаты, по-видимому, не являются специфическими для инфекции SARS-CoV-2, но, скорее всего, связаны с системным воспалением и коагулопатией, вызванными COVID-19. [316]
Сердце. Были представлены интересные данные систематического обзора вскрытий сердца. Обзорная когорта включала 50 исследований, в том числе 548 сердец. Средний возраст умерших составил 69 лет. Наиболее распространенными острыми сердечно-сосудистыми симптомами были некроз миокарда и отек миокарда. Наиболее частыми хроническими изменениями были гипертрофия миоцитов. SARS-CoV-2 был обнаружен в миокарде со средней распространенностью 60,8% [307]. Описано повреждение эндотелиальных клеток [315], лимфоцитарная инфильтрация миокарда и микротромбоз мелких коронарных сосудов. Имеются также увеличенные миоциты с затемненной цитоплазмой, ядерным полиморфизмом, очаговым отеком и фиброзом, лимфоцитарной инфильтрацией в миокарде и эпикарде, апоптозными тельцами, утолщением интимы и медиальных сосудов, лимфоцитарным эндотелиитом и тромбозом вен миокарда. [328] Иммуногистохимический анализ выявил воспалительное состояние с преобладанием постоянного присутствия CD3+ и CD8+ цитотоксических лимфоцитов и CD68+ макрофагов. [323,328]
Почки: некроз из-за гипоксии/гипоперфузии, отек и гиперемия, микротромбы [315], острое повреждение почечных канальцев [326, 328], клеточный отек и отечное расширение в дистальных канальцах и собирательных трубочках, гранулы гемосидерина в канальцевом эпителии, хронический воспалительный инфильтрат с интерстициальным фиброзом и канальцевая атрофия, набухание клубочков и перитубулярных капилляров с тромбами, гломерулярное мезангиальное расширение и гиалиноз артериол, лимфоцитарный эндотелиит, множественные везикулы, склеенные рибосомы и двойные мембраны в цитоплазме подоцитов, вирусные частицы в цитоплазме эпителия проксимальных канальцев и в клетках клубочков эндотелия. Иммуногистохимические данные: смесь Т- и В-лимфоцитов с некоторыми макрофагами, CD235+ микроваскулярная эритроцитарная обструкция, окклюзия перитубулярных капилляров, подтвержденная окрашиванием CD31 на эндотелиальные клетки, ACE2+ в эпителиальных клетках проксимальных и париетальных канальцев у пациентов с тяжелым ATI. [328]