Шкала SAF используется с 2014 г. для полуколичественной оценки тяжести НАЖБП с определением выраженности стеатоза, баллонной дистрофии и лобулярного воспаления (характеризующих активность процесса) и фиброза печени. На основании анализа суммы баллов (от 0 до 11), результат записывают в виде индекса, например, S2A2F1 [52, 53, 55, 163, 166, 167, 205, 212, 226, 250, 259, 272]. В настоящее время данная шкала широко используется в клинической практике, однако она еще не включена в официальные международные практические рекомендации. Диагноз НАЖБП считается сомнительным в случае преобладания портального воспаления и/или фиброза над лобулярным, при наличии мелкокапельного стеатоза, признаков поражения желчных протоков, веноокклюзионной болезни (синдром обструкции синусоидов).
1.4. Современные подходы к лечению неалкогольной жировой болезни печени
Российские, европейские, американские, мировые сообщества, занимающиеся изучением печени, ожирения, сахарного диабета имеют единое мнение о первостепенной важности немедикаментозного подхода к терапии НАЖБП, в основе которого лежит снижение массы тела за счет рационального питания и физической активности. Данный подход оценивается как основной в лечении ожирения и рекомендуется как первый и постоянный этап лечения у пациентов с НАЖБП. Тем не менее каждое общество предлагает детализированные особенности данного подхода. Целевые уровни АД <130/85 мм.рт.ст., глюкозы <5,6 ммоль/л натощак в цельной капиллярной крови или <6,1 в венозной плазме, HbA1С 6,0%, холестерина 5,5 ммоль/л, ЛПВП >1,0 ммоль/л, ТГ <1,7 ммоль/л [3, 38, 63].
Основные рекомендации российского, европейского, американского и мирового научных сообществ, занимающихся изучением заболеваний печени согласно немедикаментозного лечения НАЖБП в виде рационального питания с целью снижения массы тела [52, 53, 60, 72, 83, 94, 95, 107, 112, 115, 131]:
РОПИП (Российское общество по изучению печени) и РГА (Российская гастроэнтерологическая ассоциация) общие рекомендации: потеря веса из расчета 0,5-1 кг/нед, с первоначальной потерей веса до 10%; диета «золотого стандарта»: средиземноморская диета подразумевает потребление большого количества фруктов (с учетом их общей калорийности), рыбы, овощей, ограничение потребления жирного «красного» мяса), также рекомендуется включать в рацион продукты с высоким содержанием растительной клетчатки, мононенасыщенных и ω3-полиненасыщенных жирных кислот, продукты с низким гликемическим индексом, еще одним аспектом является ограничение потребления сладких напитков и продуктов, содержащих простые углеводы.
EASL (European Association for the Study of the Liver) общие рекомендации: дефицит 500-1000 килокалорий, потеря веса из расчета 500-1000 г/нед, с общей потерей веса 7-10%; диета «золотого стандарта»: с низким-умеренным содержанием жиров, умеренным-высоким содержанием углеводов; низкоуглеводная кетодиета или высокобелковая; средиземноморская диета.
AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) общие рекомендации: дефицит 500-1000 килокалорий; диеты «золотого стандарта» нет.
WGO (World Gastroenterology Assosiation) общие рекомендации: снижение веса на 510% и уменьшение потребляемых калорий примерно на 25% в зависимости от возраста и пола пациента; диета с умеренным ограничением калорий с модифицированным подбором питательных макроэлементов (показывает лучшие результаты по сравнению с очень низкокалорийной диетой) с последующей оценкой эффективности через 6 месяцев.
Несмотря на множество разногласий среди научного сообщества, по мнению экспертов Всероссийского научного общества кардиологов, рекомендовать употребление даже умеренных доз алкоголя с целью профилактики атеросклероза в России нецелесообразно, т.к. риск возможных осложнений (алкогольная зависимость) значительно превышает сомнительную пользу. Европейские ученые же считают, что употребление до 30 г (мужчины) или 20 г (женщины) алкоголя в день недостаточное количество, чтобы спровоцировать возникновение алкогольного стеатоза печени. Существует мнение, что в таких дозах алкоголь обладает протективным действием у пациентов с фиброзом печени (по сравнению с полным отказом от него).
Основные рекомендации российского, европейского, американского и мирового научных сообществ, занимающихся изучением заболеваний печени согласно немедикаментозного лечения НАЖБП в виде физической активности с целью снижения массы тела [38, 52, 60, 72, 83, 94, 157]:
РОПИП (Российское общество по изучению печени) и РГА (Российская гастроэнтерологическая ассоциация) общие рекомендации: умеренные аэробные нагрузки, воздержание от бега до нормализации ИМТ, плавание 5 ч/нед. в случае невозможности соблюдения рационального питания.
EASL (European Association for the Study of the Liver) общие рекомендации: аэробная нагрузка и физические упражнения на тренировку выносливости (150-200 мин/нед. в 3-5 подходов).
AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) общие рекомендации: аэробная нагрузка и физические упражнения на тренировку выносливости (>150 мин/нед).
WGO (World Gastroenterology Assosiation) общие рекомендации: физические упражнения три четыре раза в неделю для достижения частоты сердечных сокращений до 6075% от возрастного максимума с последующей оценкой эффективности через 6 месяцев.
У медикаментозного подхода научных обществ разных стран отмечается более широкое поле для дискуссии в силу правовых аспектов и количества проводимых на территории страны клинических исследований. Несмотря на это все страны сходятся в едином мнении, которое заключается в рекомендации рассмотрения вопроса о назначении медикаментозного лечения исключительно при отсутствии эффекта от немедикаментозной терапии.
Основные рекомендации российского, европейского, американского и мирового научных сообществ, занимающихся изучением заболеваний печени согласно медикаментозного лечения НАЖБП:
РОПИП (Российское общество по изучению печени) высказывает мнение о необходимости назначения лекарственной терапии для лечения ожирения только в виде дополнения к соблюдению здорового образа жизни, при недостаточной эффективности последней. Для лечения НАЖБП предлагаются омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, статины, фибраты, витамин Е, инсулиносенситайзеры (метформин, глитазоны), УДХК, эссенциальные фосфолипиды, препараты растительного происхождения, метадоксин, адеметионин, глицирризиновая кислота. В списке препаратов (в рекомендациях других научных сообществ России), используемых для снижения массы тела также упоминаются орлистат (ингибитор желудочно-кишечной липазы), сибутрамин (ингибитор обратного захвата серотонина и норадреналина и, в меньшей степени, допамина, в синапсах центральной нервной системы), лираглутид (аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1). Все перечисленные выше препараты снижают массу тела в случае высокой комплаентности пациента к лечению, но имеют побочные реакции и осложнения. Также российские ученые отмечают необходимость проведения дополнительной терапии липид-коррегирующей терапии у лиц с высоким и очень высоким риском смертельного исхода от ССЗ одновременно с немедикаментозным лечением. К медикаментозным средствам, влияющим на липидный обмен, относят: ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины), ингибитор абсорбции холестерина в кишечнике (эзетимиб); СЖК (ионно-обменные смолы); производные фиброевой кислоты (фибраты); НК (ниацин); омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты. Несмотря на то, что по сравнению с научными сообществами других стран в данном перечне российские ученые предлагают наибольшее количество возможных для применения у пациентов с НАЖБП препаратов, они также согласны с тем, что для теоретического подтверждения обоснования применения медикаментов, а также выбора оптимальной комбинации препаратов необходимо проведение дополнительных многоцентровых исследований с обязательной оценкой гистологической картины печени на фоне терапии в динамике, что в очередной раз затрудняет использование медикаментозной терапии у данной категории пациентов с низким уровнем согласия на проведение биопсии печени.
EASL (European Association for the Study of the Liver) в качестве препаратов, возможных для применения у пациентов с НАЖБП отмечает тиазолидиндионы (пиоглитазон), витамин Е; статины (для снижения уровня ЛПНП и кардиоваскулярного риска без вреда или пользы для состояния печени), омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (для снижения уровня липидов в плазме крови). Тем не менее ученые уверены, что медикаментозная терапия показана исключительно пациентам с НАСГ с уровнем фиброза F2 и выше, а также пациентам с менее выраженными клиническими проявлениями (но, которые по мнению врача имеют высокий риск к прогрессированию заболевания: низкая комплаентность, генетическая предрасположенность, неспособность в силу различных причин заниматься физической активностью необходимого уровня, др.). Также европейская ассоциация обращает внимание на то, что все препараты, которые используются для медикаментозной терапии не являются специфичными, используются «офф-лейбл», нет данных по необходимой продолжительности использования данных препаратов, а также эффективность всех препаратов, используемых для лечения НАСГ, в настоящий момент не доказана.
AASLD (American Association for the Study of Liver Disease) утверждает об отсутствии рекомендаций по использованию метформина у взрослых пациентов с НАСГ; пиоглитазон, витамин Е (в дозировке 800 Ед/сут) по мнению ассоциации могут быть использованы у пациентов с НАСГ под контролем оценки эффективности лечения с использованием биопсии печени, а витамин Е не рекомендуется использовать для лечения НАСГ у пациентов с сахарным диабетом (которых достаточно много среди пациентов с избыточной массой тела), а также при циррозе в исходе НАЖБП; данные об эффективности аналога человеческого глюкагоноподобного пептида-1 у пациентов с НАС или НАСГ ученые считают преждевременными; УДХК не рекомендуется для лечения НАС и НАСГ; омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты могут быть использованы исключительно как средство снижающее уровень триглицеридов в крови, но не в рамках специфического лечения НАЖБП [172].
WGO (World Gastroenterology Assosiation) считает, что в настоящее время не существует медикаментозной терапии НАЖБП, основанной на доказательствах, а применяемые средства направлены лишь на ассоциированные состояния. Лекарственные препараты, фармакодинамика которых основана на изменении инсулинорезистентности, такие как тиазолидиндионы и метформин одобрены для лечения диабета, но не НАЖБП; антиоксиданты и антифибротические препараты, такие как витамин Е и пентоксифиллин не были одобрены для лечения НАЖБП (но тем не менее могут входить в перечень используемых препаратов у пациентов с НАЖБП по решению лечащего врача). Все эти препараты в настоящий момент считаются экспериментальными в виду отсутствия достаточного количества двойных слепых контролируемых исследований [270].
Еще одним методом лечения НАЖБП (через первоначальное лечение ожирения) является бариатрическая (или так называемая метаболическая) хирургия, благодаря которой возможно существенно снизить вес пациента, стабилизировать метаболические осложнения, остановить прогрессию НАЖБП сократить как частоту развития сопутствующих ожирению заболеваний (а соответственно, финансовые затраты, необходимые для их лечения), так и смертность больных. Несмотря на это большинство научных обществ мира, изучающих болезни печени солидарны во мнении о том, что хирургические методы лечения целесообразно использовать при неэффективности немедикаментозных и медикаментозных методов, а также до момента развития у пациента цирроза печени. Пациенты с НАЖБП, у которых отмечается печеночная недостаточность и/или ГЦР признаются кандидатами для проведения трансплантации печени (данная операция необходима примерно 30-40% пациентов с циррозом печени, связанного с НАЖБП) [69, 181, 247]. Также необходимо отметить, что большинство программ (в зависимости от критериев локальной программы) по трансплантации печени отказывает пациентам, ИМТ которых варьирует от 35 до 45 кг/м
2
Отдельно необходимо отметить схематический подход к лечению НАЖБП [66, 72, 120, 122, 163, 180, 255, 265, 276, 292], в рамках которого модификация образа жизни и пищевых привычек может быть применена для коррекции массы тела и инсулинорезистентности, фармакотерапия для вышеупомянутых двух состояний, а также для коррекции оксидативного стресса, а бариатрическая хирургия исключительно для коррекции массы тела. Улучшение качества жизни и лечение неспецифических симптомов пока занимает нишу детального научного изучения.
Таким образом, по мнению большинства научных сообществ немедикаментозные программы лечения более предпочтительны в начале (на I этапе) лечения НАЖБП чем медикаментозная коррекция. Дополнение немедикаментозной программы лекарственными препаратами может быть обосновано и осуществлено на II этапе лечения НАЖБП в группах пациентов, резистентных к немедикаментозным формам терапии, но имеющих высокий уровень комплаентности к программам, предписанных лечащим врачом [38, 53, 60, 72, 80, 115].
1.5. Обсуждение алгоритмов диагностики и мониторинга неалкогольной жировой болезни печени
Согласно Российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению НАЖБП среди пациентов с наличием доказанных ассоциированных состояний (ожирение, СД 2 типа, дислипидемия, МС) показано скрининговое обследование [8, 25, 30, 40, 43, 66, 70, 71]. Следует отметить, что обследование родственников пациентов с НАЖБП в формате скрининга к проведению не рекомендуется, что можно поставить под сомнение, в виду того, что имеются данные о возможности наличия генетических особенностей адипоцитов разных индивидуумов, которые могут оказать влияние на темп развития ожирения, а также в условиях одной семейной ячейки общества могут иметь место одинаковые факторы риска возникновения данного заболевания. Российское общество по изучению печени и Российская гастроэнтерологическая ассоциация в 2016 г. опубликовало ряд диагностических методов, направленных на подтверждение наличия у пациента инсулинорезистентности, метаболического синдрома, НАЖБП, но на данный момент нет четкой структуры последовательности применения данных методик у пациентов с различными проявлениями данной патологии.
По-другому ситуация складывается в клинических рекомендациях по диагностике и лечению НАЖБП, представленных Европейскими ассоциациями по изучению болезней печени, диабета и ожирения. Помимо перечисления и описания возможных методов, специалисты публикуют определенный алгоритм действия врача по отношению к пациенту с подозрением на наличие НАЖБП и метаболических факторов риска для оценки и мониторинга тяжести заболевания.
Так, при наличии у пациента метаболических факторов риска, первым диагностическим этапом служит ультразвуковое исследование в В-режиме, выявление биомаркеров стеатоза (FLI, SteatoTest, шкала содержания жира при НАЖБП (табличные данные), на основании которых все пациенты подразделяются на две условные группы: с наличием стеатоза печени и с его отсутствием. Всем пациентам также выполняется исследование печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ГГТ). Все пациенты, у которых имеются изменения уровня печеночных ферментов (любое повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ) направляются к специалисту (врач-гастроэнтеролог, врач-гепатолог) для выявления хронических заболеваний печени, детальной оценки тяжести заболевания (метод определяется специалистом), при необходимости проведения биопсии печени и начала мониторинга заболевания, либо его терапии [23, 26, 31, 42, 49, 85]. В случае, если у пациентов с наличием стеатоза по данным 1 этапа обследования выявляется нормальный уровень печеночных ферментов следующим этапом является оценка сывороточных маркеров фиброза (NFS, FIB-4, FibroTest, FibroMeter, ELF). При выявлении низкого риска возникновения фиброза печени (F0, F1) пациент идет по пути 2-х летнего наблюдения с периодическим контролем печеночных ферментов и биомаркеров фиброза, а при выявлении среднего или высокого риска (F3, F4) пациент направляется к специалисту гастроэнтерологического профиля с проведением вышеуказанных манипуляций (выявление других заболеваний печени, оценка степени его тяжести, проведение биопсии, мониторинга, лечения патологии). Обращает на себя внимание отсутствие стадии фиброза F2 в обоих случаях, что затрудняет дальнейшую тактику с пациентами данной группы. А также отсутствие рекомендации о применении инструментальных методов исследования для выявления/подтверждения фиброза печени. В частности, применение метода ультразвуковой эластографии на начальном этапе обследования пациентов позволило бы снизить общую стоимость исследования и время, которое расходуется на проведение анализа содержания сывороточных биомаркеров фиброза печени, и, соответственно, быстрее приступить к оказанию помощи пациенту. Если на 1 этапе у пациента не выявляется стеатоз печени, и уровень печеночных ферментов находится в рамках нормальных значений, то рекомендуется динамическое наблюдение в течение 3-5 лет с периодическим проведением УЗИ и оценкой уровня печеночных ферментов. Остается неясным, что подразумевают авторы под УЗИ: обзорное УЗИ органов брюшной полости в В-режиме, или же возможность дополнения другими методиками: ЦДК, эластография, определение коэффициента затухания ультразвуковой волны.