Вернемся, однако, к нашим баранам. Островки состоят из клеток нескольких типов. Для удобства их называют A-, B-, и C-клетками, или, по другой классификации альфа-, бета– и дельта-клетками. Инсулин синтезируется и секретируется в кровь бета-клетками островков Лангерганса.
Инсулин – белок. Белки – это последовательности соединенных друг с другом строительных блоков, аминокислот. Каждая аминокислота кодируется в геноме человека триплетом (последовательность из трех букв генетического алфавита) азотистых оснований. Всего этих оснований четыре. Известна хромосома и ее участок, где кодируется инсулин, точнее, не сам инсулин, а его предшественник – препроинсулин. Это соединение в бета-клетках подвергается так называемому процессингу и сплайсингу, после чего, через промежуточное образование проинсулина, в кровь поступает готовый инсулин.
Интенсивность выработки и секреции инсулина тоже подвержена тонкой регуляции. Главным стимулятором секреции инсулина в норме, как вы, наверное, уже догадались, является глюкоза. Она регулирует выброс инсулина в кровь по принципу положительной обратной связи – чем выше концентрация глюкозы, тем больше инсулина выделяется в кровь. Но это еще не все.
Для начала надо заметить, что различные соединения действуют на клетки и их функции не сами по себе, а посредством рецепторов, специализированных структур, внедренных в клеточные мембраны. Именно эти рецепторы вступают в связь с гормонами, медиаторами и другими регуляторами, а затем выделяют в клетку так называемые вторичные мессенджеры, которые уже и меняют соответствующим образом обмен в своих клетках. То есть в мембране бета-клеток есть рецепторы к глюкозе, свободным жирным кислотам, глюкагону, соматостатину, норадреналину, адреналину, норадреналину и ацетилхолину. Это далеко не полный список, но я привожу все эти данные не для усвоения и заучивания, а лишь для того, чтобы показать неимоверную сложность регуляции функций в человеческом (да, и вообще, в живом) организме. Глюкагон (продукт секреции альфа-клеток), соматостатин (продукт секреции дельта-клеток), норадреналин (выделяется в окончаниях симпатических нервов, подходящих к клеткам островков), адреналин (поступает к островкам с кровью) тормозят секрецию инсулина, а свободные жирные кислоты, наоборот, ее стимулируют. Стимулирует секрецию инсулина и ацетилхолин, поступающий к бета-клеткам из окончаний парасимпатических нервов (в данном случае, из блуждающего нерва).
Уже из этого упрощенного и неполного описания становится ясно, что нарушение секреции инсулина, а, следовательно, и нарушение углеводного обмена может – теоретически – произойти от поломок в любом из этих звеньев. О нарушениях, однако, мы поговорим позже, а пока продолжим описание связанных с инсулином событий.
На всех клетках организма есть рецепторы инсулина. Выделен и охарактеризован ген, отвечающий за синтез рецептора, и выяснены механизмы, доставляющие рецептор к клеточной мембране и встраивающие его туда.
Мы не будем вдаваться в подробности биохимических особенностей взаимодействия клеточных инсулиновых рецепторов с инсулином, а обратимся к эффектам этого взаимодействия. Оно делает возможным проникновение глюкозы в клетки, где с глюкозой, в зависимости от конкретной ткани, могут происходить самые разные превращения. Отметим только, что главным результатом действия инсулина является отложение гликогена в печени и триглицеридов (нейтральных жиров) в жировой ткани. Таким образом, инсулин является практически единственным анаболическим гормоном в том, что касается жира и углеводов (касательно белков можно сказать, что их синтез стимулируют соединения другого химического класса, которые в спорте называют анаболиками; анаболики являются, по химическому строению, стероидами).
В противовес инсулину есть множество веществ, которые угнетают его секрецию и стимулируют распад гликогена и жира. К таким соединениям, в первую очередь, относят адреналин, норадреналин и гормон щитовидной железы тироксин (с его активной формой трийодтиронином). Между прочим, в препаратах, сжигающих жир, практически всегда, присутствуют либо адреналин, либо гормоны щитовидной железу (в нашем мире не бывает чудес).
Из всего изложенного можно заключить, что нарушение обмена глюкозы может иметь великое множество причин, и проведенные в течение многих лет исследования на животных, и клинический опыт, накопленный за время лечения больных сахарным диабетом, подтвердили это предположение. Следуя логике изложения, перейдем к классификации сахарного диабета (лучше, конечно, было бы сказать: к перечислению заболеваний, входящих в понятие синдрома сахарного диабета).
Сахарный диабет 1 типа (инсулинозависимый диабет)
Из самого названия следует, что лечить диабет этого типа можно только введением инсулина, потому что своего инсулина в организме больного нет, или его настолько мало, что он не в состоянии обеспечить регуляцию обмена глюкозы.
Причины у сахарного диабета первого типа разнообразны:
А) Гибель островковых клеток в результате тяжелого панкреатита. Панкреатит поражает ту часть поджелудочной железы, которая не отвечает за секрецию инсулина и других гормонов. Еще в конце 19 века русский ученый Соболев показал, что при перевязке протока поджелудочной железы (по этому протоку в просвет кишечника поступает пищеварительный фермент трипсин) у собак наступает атрофия железы, и прекращение секреции трипсина, но островки продолжают действовать бесперебойно. Однако, если наступает самопереваривание железы (что происходит при истинном остром панкреатите), то оно не щадит и островки.
Б) Вирусные поражения островков поджелудочной железы. Особенно показателен пример краснухи. Краснуха – это вирусное, очень заразное заболевание, которое у взрослых протекает достаточно легко, но очень опасно для плодов (в случае заражения краснухой будущей матери). Вирус избирательно поражает бета-клетки, и у маленького человека развивается тяжелый сахарный диабет, вызванный гибелью клеток – продуцентов инсулина.
В) Аутоиммунные поражения. Такое случается в результате того, что по каким-то причинам мембраны бета-клеток становятся чужеродными для организма. Организм мобилизует иммунную систему, и она атакует собственные клетки с таким же пылом, как она атакует бактерии и вирусы. Иногда этот механизм работает при вирусных заболеваниях. Вирус, поражая бета-клетки, вызывает их повреждение, и у больного сразу развиваются симптомы диабета – сухость во рту, жажда и учащенное, обильное мочеиспускание. Потом первое потрясение проходит и человек, вроде бы идет на поправку. Но коварный вирус изменяет свойства клетки и делает ее уязвимой для собственной иммунной системы организма. Начинается вторая волна заболевания, на этот раз, увы. необратимая. Этот феномен известен давно, и старые врачи, склонные к образному языку, называли светлый промежуток «медовым месяцем диабетика».
Г) Токсические поражения. Многие вещества могут избирательно повреждать бета-клетки островков поджелудочной железы, вызывая истинный сахарный диабет. Одним из таких веществ является стрептозоцин. Этот антибиотик применяют, как это ни парадоксально, для химиотерапии рака поджелудочной железы (и с неплохим эффектом), но побочным действием является повреждение бета-клеток и развитие сахарного диабета. Но, в данном случае, лекарство, по крайней мере, не горше болезни.
Сахарный диабет 2 типа
Этот тип диабета называют еще инсулиннезависимым диабетом. Дело в том, что состояние больных сахарным диабетом этого типа улучшается, очень часто, без применения инсулина, и, более того, без применения каких бы то ни было лекарственных средств.
Посмотрим, почему это возможно.
1. Причиной сахарного диабета второго типа может стать генетическое нарушение, в результате которого бета-клетки начинают продуцировать дефектный инсулин, не оказывающий своего действия, то есть неспособный обеспечить переход глюкозы из крови в клетки периферических тканей и органов. При этом, может сохраниться способность дефектного инсулина стимулировать отложение жира в жировых клетках. Возникает сахарный диабет в сочетании с ожирением со всеми его прелестями – избыточным весом, повышением в крови уровня триглицеридов и холестерина. То есть создаются условия для ускоренного развития атеросклероза и его последствий – стенокардии, инфарктов, инсультов и поражений артерий нижних конечностей.
2. Еще одна причина – нарушение строения рецепторов бета-клеток, реагирующих на изменение концентрации глюкозы. В этой ситуации взаимодействие глюкозы с рецепторами не приводит к повышению секреции инсулина и уровень сахара после приема пище повышается выше нормы и сохраняется в течение длительного времени. В то же время, имеет место сохранение базовой секреции инсулина, и он продолжает производить другие свои эффекты (см. пункт 1).
2. Еще одна причина – нарушение строения рецепторов бета-клеток, реагирующих на изменение концентрации глюкозы. В этой ситуации взаимодействие глюкозы с рецепторами не приводит к повышению секреции инсулина и уровень сахара после приема пище повышается выше нормы и сохраняется в течение длительного времени. В то же время, имеет место сохранение базовой секреции инсулина, и он продолжает производить другие свои эффекты (см. пункт 1).
3. Нарушение числа рецепторов к инсулину на клетках-мишенях – в печени, мышцах и других органах. В такой ситуации инсулин в крови присутствует, и, мало того, его может быть даже больше, чем в норме, но он не работает, потому что ему некуда приложить свою активность. В результате, опять-таки, повышается концентрация глюкозы в крови.
4. Нарушение строения инсулиновых рецепторов на клетках-мишенях. Для организма этот вариант мало отличается от предыдущего по эффекту, но принципиальное значение имеет следующее: например, физические нагрузки могут способствовать увеличению плотности расположения рецепторов на мембранах клеток-мишеней, и тогда углеводный обмен нормализуется. В случае дефектности строения самих рецепторов этот вариант не работает, и физические нагрузки не приводят к желаемому результату, хотя бывают и исключения (об этом мы поговорим в разделе, посвященном лечению сахарного диабета).
5. Сахарный диабет MODY. В семидесятые годы двадцатого века была описана новая форма сахарного диабета – доброкачественно протекающего (как при сахарном диабете 2 типа), но наступающего в возрасте до 25 лет (что больше характерно для СД 1 типа). Этому новому заболеванию было дано соответствующее название: Maturity-Onset Diabetes of the Young (диабет зрелых у молодых), или, сокращенно, MODY. Диабет этого типа, как уже сказано, протекает, в основном, доброкачественно, уровень глюкозы повышается, как правило, не слишком значительно, а для лечения не приходится прибегать к инсулину, а, иногда, и к сахароснижающим таблеткам, ограничиваясь диетотерапией или физическими нагрузками. За последние сорок лет наши знания о диабете этого типа значительно расширились. Было выяснено, что эта болезнь передается по наследству, по так называемому аутосомно-доминантному типу.
Этот термин нуждается в расшифровке. Известно, что вся наследственная информация (если не считать митохондриальной наследственности, речь о которой пойдет в своем месте) закодирована в хромосомах. В ядре всех клеток человеческого организма содержатся 23 пары хромосом. Хромосомы каждой пары являются гомологичными, то есть кодируют различные (иногда и одинаковые) варианты одних и тех же признаков. Например, в одной хромосоме из пары закодирован голубой цвет глаз, а в другой – карий. Проявляется карий, потому что этот признак доминантный (господствующий), а голубой цвет – признак рецессивный (в присутствии доминантного аналога он не проявляется). В каждой хромосомной паре эти признаки локализованы в одном и том же месте (локусе), а гены, кодирующие варианты признака, называются аллельными. Рецессивный аллель наследуется независимо от доминантного, и, если в обеих хромосомах окажутся рецессивные аллели, то признак проявится, и цвет глаз будет голубым. Хромосомы двадцати двух пар называются аутосомными, они одинаковы у людей обоего пола. В двадцать третьей паре представлены половые хромосомы – X и Y. При сочетании XX развивается организм женского пола, а при сочетании XY – организм мужского пола. Признаки, кодируемые генами половых хромосом, называются сцепленными с полом. Следовательно, сахарный диабет типа MODY кодируется генами аутосомных хромосом, и является доминирующим признаком.
Мало того, у этой формы диабета есть сильно отличающиеся друг от друга варианты течения, и все дело в том, что мутации, вызывающие диабет типа MODY, расположены в разных хромосомах, и, более того, часто диабет вызывается несколькими мутациями разных генов, расположенных, опять-таки в разных хромосомах. Различают, поэтому, диабет типа MODY-1, MODY-2 и т. д. Некоторые варианты текут доброкачественно, некоторые – не очень. В одних случаях можно обойтись диетой, в других – таблетками, а иногда помогает только заместительная терапия инсулином, потому что определенная мутация приводит к снижению секреции инсулина, или к синтезу дефектных молекул инсулина, или к синтезу дефектных рецепторов к инсулину. То есть понятно, что диабет MODY наглядно иллюстрирует сложность и гетерогенность (многообразие) поражений, приводящих, в конце концов, к одному результату – повышению концентрации глюкозы в крови.
6. Сахарный диабет беременных. Об этой форме диабета можно сказать лишь то, что она возникает у женщин в период беременности, а после родов исчезает. Эту форму не надо путать с сахарным диабетом, которым женщина страдала и до наступления беременности. (При беременности течение диабета может ухудшиться, но это все равно не будет сахарный диабет беременных; на научном языке он называется гестационным диабетом; запоминать это название не нужно, просто, услышав его, вы сразу поймете, о чем речь).
7. Митохондриальный сахарный диабет. Сахарный диабет этого типа обусловлен мутацией в ДНК митохондрий, то есть в материнской наследственности. В интернете есть упоминания об этом нарушении, которое связано с материнской наследственностью. Проясним этот вопрос.
Все знают, что наследственность человека закодирована последовательностями генов, расположенных в хромосомах. Хромосомы находятся в ядре всех клеток организма, но начинается его развитие с зиготы – клетки, образующейся при слиянии сперматозоида и яйцеклетки. В каждой из этих половых клеток находится половинный (гаплоидный) набор хромосом – в сперматозоиде отцовский, а в яйцеклетке материнский. При слиянии ядер этих клеток образуется новое ядро, содержащее диплоидный набор хромосом – 46 (дважды по двадцать три). Однако, это еще не вся картина.
Сперматозоид – это, практически голое ядро, которое внедряется в яйцеклетку – полноценную клетку, содержащую, помимо ядра, цитоплазму со всем набором ферментов, необходимых для питания и размножения клетки. То есть цитоплазма зиготы – это цитоплазма яйцеклетки. В цитоплазме находятся разнообразные органеллы – структуры, отвечающие за синтез белка, транспорт веществ в клетку и из клетки, а также энергетические станции клетки – митохондрии. Объем книги не позволяет рассмотреть функцию митохондрий подробно (в общих чертах мы коснемся этого вопроса ниже), но скажем, что в митохондриях есть свой наследственный аппарат, кодирующий некоторые белки, важные для обмена веществ клеток. Естественно, что ДНК этого наследственного аппарата передается исключительно по материнской линии.
В ДНК митохондрий, как и в ДНК ядерных хромосом, возможны мутации. Одна из них – в случае митохондрий бета-клеток – приводит к ослаблению секреции инсулина, а, следовательно, к его относительной недостаточности, что проявляется умеренно протекающим сахарным диабетом, компенсировать который можно диетой или приемом сахароснижающих таблеток.
Этот диабет, проявляющийся в детском и юношеском возрасте, и называют, естественно, митохондриальным диабетом.
Собственно, на этом можно закончить обзор типов нарушений обмена веществ, которые объединяют под общим названием сахарного диабета.
Попробуем теперь кратко подытожить сказанное.
Причины сахарного диабета можно, следовательно, классифицировать следующим образом:
1. Абсолютная недостаточность инсулина (при сахарном диабете 1 типа).
2. Относительная инсулиновая недостаточность или сниженная чувствительность тканей-мишеней к действию инсулина (при сахарном диабете 2 типа).
Из этой классификации вытекают методы диагностики и лечения сахарного диабета, к рассмотрению которых мы сейчас и перейдем.
Диагностика и лечение сахарного диабета
Клинические проявления сахарного диабета
Классическими симптомами сахарного диабета считают учащение мочеиспускания и увеличение количества мочи (полиурию).
Эти симптомы появляются, нередко, внезапно, среди полного здоровья, чаще у людей молодого возраста, у подростков и у детей. В этих случаях, как правило, речь идет о сахарном диабете 1 типа. Иногда сахарный диабет (если больной терпит жажду и полиурию в течение нескольких дней) проявляется развитием диабетической комы (следствием накопления в крови недоокисленных продуктов расщепления жиров – кетоновых тел, или, как говорят в обыденной речи, ацетона). Диабетическая кома или прекома – спутанность сознания, сухость слизистых оболочек и кожи, снижение артериального давления, ухудшение эластичности кожи, тошнота, рвота, боль в животе, повышение температуры тела, понос – повод немедленного вызова скорой помощи, ибо промедление в таких случаях смерти подобно.
В отделении реанимации, куда госпитализируют таких больных, проводят интенсивную терапию – переливание жидкостей, восстановление нормального электролитного состава крови и снижение уровня глюкозы введением дробных небольших доз инсулина. Лечить прекоматозное и коматозное состояние на дому нельзя ни в коем случае, так как само введение инсулина в этой ситуации может привести к опасным для жизни нарушениям сердечного ритма и другим осложнениям.