Кафедра історії України завдала новаторський тон українознавчим дослідженням, бо зосередилася на вирішенні актуальних проблем. Це зумовило структурний поділ кафедри на секції: соціологічного обґрунтування історії та методології, соціально-економічної і політичної історії, історико-культурної з підрозділами матеріальної та духовної культури. Уперше в самостійну структуру були виокремлені питання теоретичного і методологічного характеру. Головним своїм завданням під час роботи на кафедрі Грушевський вважав підготовку нових кадрів українських істориків. Готуючи істориків, Михайло Сергійович направляв їх на пошук, систематизацію, опрацювання малодосліджених тем, популяризацію набутих знань серед українців та європейської громадськості.
В Україні в умовах політики українізації розгорнулися два паралельні процеси – насадження марксизму та розвиток українознавства як потужного засобу збереження національної свідомості українського народу. Провідником другого процесу став саме Михайло Сергійович Грушевський.
За часів українізації виходять багато його важливих, «знакових» творів. Зокрема ІХ том «Історії України-Руси», присвячений подіям козацької історії 1651—1657 років. Останній, десятий том, що висвітлював події 1657—1658 років (смерть Б. Хмельницького, Гадяцька угода), був опублікований вже після смерті Грушевського стараннями його доньки Катерини.
Ще один труд Грушевського, «Історія української літератури», створення якого було розпочате ще в еміграції, а перші томи з’явились у 1923—1927 роках, став даниною Михайла Сергійовича українській культурі. У цій праці він поєднав накопичені знання з багатьох наук: історії, археології, фольклористики, етнології, соціології, антропології, географії та інших. Історія української літератури була подана їм через такі особистості, як М. Максимович, П. Куліш, М. Костомаров, О. Лазаревський, В. Антонович, М. Драгоманов, І. Франко та інші.
В цей період на честь 60-річчя від дня народження та 40-ліття наукової праці Михайла Сергійовича Грушевського був виданий ювілейний збірник у 3 томах із бібліографією праць ученого за 1905—1928 роки.
Певні труднощі для створення довершеного наукового знання про Україну полягали у відсутності української наукової термінології. До революції 1917 року українська мова вважалася придатною лише хіба що для ліричної поезії, п’єс з народного побуту або популярних брошур. Грушевський доклав чимало зусиль, аби впровадити новий словник української мови, відшукати потрібні терміни та залучити їх до мови, щоб врешті-решт отримати таку українську мову, на якій можна було б писати наукові статті, висвітлюючи всі сторони життя.
Багато українців вважали, що комісія, яка була відповідальна за створення нової української мови, занадто захоплюється іноземними словами, частіше за все польськими та німецькими. Але згодом вийшли підручники, написані українською, і пройшло не більш десятиліття, як оновлена мова увійшла у всі сфери українського життя, і при цьому всі її розуміли і могли користуватися.
Під безпосереднім впливом ученого у 1926—1927 роках розпочинає свою діяльність Асоціація культурно-історичного досвіду при Київському інституті народної освіти. Грушевський читає тут курси «Сучасна соціологія. Примітивне мислення і його еволюція» та «Соціальні і культурні течії в Україні». Але невдовзі соціологія в СРСР надовго потрапляє під заборону.
М. С. Грушевський очолював і науково-дослідну кафедру історії України. Це був наче історичний університет, де кілька професорів проводили дослідження з історії України й загальної культури. Молоді дослідники-історики могли здобувати тут наукову освіту.
В ті часи Грушевський значну частину дня проводив у приміщенні історичної секції, недалеко від будинку Академії наук, де відбувалися наукові засідання всяких комісій. Він зібрав тут велику бібліотеку, помістив архів історичних матеріалів, прикрасив стіни портретами українських учених. Саме тут Грушевський проводив розмови з вченими, вислуховував студентів.
Зранку Грушевський працював над своїми дослідженнями, з полудня до пізнього вечора бував на засіданнях історичної секції, а ввечері та далеко опівніч – знову займався своєю роботою вдома. До того ж не треба забувати, що державницька робота в 1917—1918 роках тяжко відбилася на його здоров’ї. Але Грушевський не давав собі спочинку, працював і день і ніч і інших тягнув до праці. Він тішився тим, що не даремно повернувся до Києва, що знову міг прислужитися Україні.
З поверненням у 1924 році в Україну розпочала науково-дослідну роботу і Катерина Грушевська. Вона працювала у Історично-філологічному відділенні ВУАН науковим співробітником Культурно-історичної комісії та Комісії історичної пісенності науково-дослідної кафедри ВУАН, була керівником кабінету примітивної культури, незмінним редактором часопису «Первісне суспільство і його пережитки на Україні».
«Етнологічні праці К. Грушевської, – писав її батько, – ставили дуже серйозні поправки до існуючих в науці поглядів, а їх [українців] факти видають яскраве світло на мало досліджені питання соціяльної преісторії України».
Ще одним здобутком К. Грушевської як вченого був її внесок у дослідження українського героїчного епосу (дум) та її носіїв (кобзарів). Дочка Грушевського вважала думи неоціненним народним скарбом, що заслуговує всебічного вивчення, вимагає збереження, навіть рятування. Саме їй належить ідея видання багатотомного корпусу дум (побачили світ лише два томи – у 1927-му і 1931 році). І досьогодні це – найповніше, найґрунтовніше серед усіх видань українського епосу, з яким «не могло зрівнятися жодне наступне видання» (Ф. Колесса).
Та наступив період жорстокого переслідування українства тоталітарним режимом. У гуманітарній галузі запроваджувалася марксистсько-ленінська методологія, відбувалися тотальні чистки в українознавчих установах ВУАН, які згодом зовсім ліквідували, нищились видання, закривалися часописи. Така доля судилася і тим кафедрам, де працювала Катерина. Почалися цькування й арешти українських учених, нависла небезпека і над самим Грушевським як «українським буржуазним істориком», над Катериною Грушевською як «представницею української буржуазної етнології та фольклористики».
Нелегко було працювати Михайлу Грушевському, мало того, що деякі тодішні партійні та державні керівники, наприклад, В. Чубар, П. Любченко, В. Затонський, не симпатизували вченому, до нього в опозиції були і такі визначні вчені, як А. Кримський, С. Єфремов, не згадуючи вже ортодоксальних істориків-марксистів. Незважаючи на це, Грушевський не припиняв наукової праці. В 1929 році його було обрано академіком АН СРСР, але це мало йому допомогло. Почалися горезвісні репресії, яких не уникнув і Михайло Сергійович. М. Скрипник наполягав, щоб зробити Грушевського президентом Української академії наук, але з початком сталінського наступу на українську культуру це вже було неможливо.
Радянська влада почала фабрикувати справи щодо представників української науки. Першою у цьому списку була справа «Спілки визволення України». Почалися переслідування українських діячів, людей науки й письменства. Грушевського намагалися примусити свідчити проти деяких звинувачених, та він не погодився, тому Михайлу Сергійовичу наказали покинути Україну.
Так Грушевський опинився у Москві, де він продовжував справу свого життя – історичні досліди української історії. Вчений працював в московських архівах, продовжував писати історію української літератури. В цьому йому дуже допомагала донька Катерина, яка була батькові «другими очима» – здоров’я вченого вже було дуже слабким, він втрачав зір.
Не маючи змоги жити у нормальному приміщенні, Грушевський з родиною був вимушений юрмитися в малому, вогкому помешканні. Від таких умов, без належного харчування та при постійній напрузі Михайло Сергійович почав сліпнути. Катерина читала батькові, писала під його диктовку, вишукувала наукові джерела, старалася, щоб справа його життя не припинилася і він не занепав духом.
Але череда трагічних подій у житті родини Грушевських набирала обертів. На Україні в академічних гуманітарних установах почали подавати голос різні штучно створені «робітничо-селянські інспекції», які писали доноси та погромницькі статті, обвинувачуючи Михайла Сергійовича у «класово-ворожих позиціях». Не залишили ці «науковці» у спокою й Катерину, її звинувачували в тому, що вона «взяла на себе почесну роль фашизму – ревізувати погляди Енгельса».
Тотальний контроль більшовицьких спецслужб нарешті досяг свого логічного фіналу: 23 березня 1931 року у Москві Михайла Сергійовича Грушевського заарештували в справі міфічного «Українського національного центру». Вченого переправили до Харкова для проведення допитів. Його шантажували, погрожуючи свободі його найріднішої людини – доньки. Слідчий пригрозив, що в разі, коли він не визнає своєї участі у антирадянському «Українському національному центрі» та не зізнається в контрреволюційній діяльності, то Катерину зашлють на Соловки.
Хіба ж міг Грушевський принести у жертву свою власну дочку, коли за нього вже постраждали мати та дружина. «Релігія родини» – ось що було на першому місці. Якби ж він тільки знав, що всі його спроби все одно виявляться марними, і життя його любої Кулюні буде зруйновано після його смерті… Але цього Грушевський не знав, і слідчим вдалося вимусити його на «зізнання».
Але тут сталося непередбачуване: Грушевському посприяв високопоставлений більшовик Григорій Ломов – далекий родич Михайла Сергійовича, тому при зустрічі 15 квітня 1931 року із начальником секретно-політичного відділу ОДПУ Яковом Аграновим Грушевський категорично відмовився від своїх «зізнань», заперечив версію про існування «Українського національного центру» і свою керівну роль у цій «організації». Усі свої попередні свідчення він пояснював «хворобливим станом». На запитання Агранова, що саме спонукало його вводити в оману слідство, Грушевський відповів: «Мені важко говорити про це. Я не належу до породи героїв і не витримав 9-годинного нічного допиту. Я стара людина, сили мої давно підірвані. До тюрми я був кинутий у грипозному стані. Я не витримав різкого натиску слідчих… Мене переконували в тому, що я ідейний вождь свого руху, повинен взяти на себе відповідальність за контрреволюційну діяльність організації в цілому і дії окремих її керівників, а також підтвердити дані ними свідчення, що, безумовно, приведе до пом’якшення участі усіх притягнутих у цій справі осіб. У стані повної безвихідності і відчаю я погодився…»
Грушевський фактично зірвав відкритий політичний процес. Тепер, коли Михайло Сергійович відмовився від усіх свідчень, старання чекістів виявилися марними, тому вченого вирішили звільнити.
16 квітня 1931 року Г. Ягода надіслав Й. Сталіну листа, у якому писав: «Надсилаючи Вам запис розмови т. Агранова з акад. М. С. Грушевським, повинен зауважити, що Грушевському при його виїзді з Харкова до Москви було відомо про те, що у Москві його буде звільнено. Бесіда Агранова з Грушевським 4.04. ц. р., у день приїзду останнього до Москви і його звільнення, не мала характеру допиту».
Відомо, що Грушевський писав листа до Сталіна, в якому прагнув пояснити, чому він спочатку зробив зізнання, а згодом відмовився від них. Зберігся один із варіантів цього листа, в якому Грушевський описував методи роботи слідчого І. Южного: «Слідчий відкинув мої свідчення; він не дозволив мені їх записати, виривав папір із рук, рвав папери, якщо я писав не те, що він хотів. Вживаючи різкі вислови, погрози та інші засоби психічного впливу, він наполягав, щоб я покаявся в усьому, у чому мене, мовляв, викривають свідчення інших залучених – їх ціла купа і вони одноголосне вказують на мене, як на керівника. Якщо я підтверджу їх і висловлю щиросердне каяття, це полегшить долю всіх залучених і мою, у протилежному випадку будуть заарештовані усі близькі мені особи, будуть здійснені десятки повальних обшуків, розорені десятки квартир, зірвані підлоги і стіни, близькі мені особи будуть вислані до концентраційних таборів, де їх розстріляють…»
Далі у цьому листі Грушевський описує, як він запевняв слідчого, що його фальшиві свідчення не принесуть нікому користі. Але слідчий зустрічав ці заяви знущаннями, криками та погрозами. Спочатку Грушевському пропонувалося лише приєднатися до свідчень Івана Лизанівського, Миколи Чечеля, Григорія Коссака, з якими він підтримував приятельські стосунки. Однак згодом слідчий почав вимагати прямих свідчень про власні злочини самого Грушевського. Грушевський пише: «Я довго наполягав на тому, що не можу викласти того, чого не було, але слідчий добився свого; я відчував себе цілком безсилим перед перспективами, які він малював на випадок моєї непокори. Я цілком занеміг до такої міри, що руки відмовлялися мені слугувати і я кінець кінцем підписав цю заяву і був відпущений до камери».
Після невеликої паузи слідчий почав вимагати, щоб Грушевський докладно виклав плани і дії організації, назвав імена інших учасників. Його залишили на ніч у слідчій камері разом із вартовим, у присутності якого він повинен був писати свідчення. Потім Грушевського відправили в камеру, де інший заарештований умовляв ученого зізнатись у всьому і навіть підказував, що слід писати. «Його розповіді, – зауважував М. Грушевський, – підтвердили ті враження, які склалися у мене ще до арешту: якщо потрібні певні свідчення, нема чого відмовлятись – це лише погіршить справу».
Невідомо, дійшов цей лист до Сталіна чи ні, але у 1932 році, коли пройшов процес над членами міфічного «Українського національного центру», було звинувачено п’ятдесят людей, окрім Грушевського, якого називали керівником цього центру!
Михайло Грушевський надіслав 4 вересня 1934 року ще одного листа до голови радянського уряду В’ячеслава Молотова, у якому писав: «Глубокоуважаемый Вячеслав Михайлович! Вот уже 4-й год живу я подневольно в Москве, оторванный от Киева, в котором я наладил было свою научную работу – лишенный возможности ее вести, и подвергаясь всяким неудобствам и лишениям – морального и даже чисто материального характера. […] Я принужден ютиться в Москве с женою и дочерью (старшим научным сотрудником Украинской академии наук, помогающим мне – ввиду ослабления моего зрения) в двух маленьких комнатах – сырых, нездоровых, шумных, совершенно непригодных для научной работы, без мебели, без самых необходимых книг. Мое опальное положение имело последствием, что связи с академической базою фактически отмерли – хотя звание академика за мною сохранено. Украинская академия и Украинское государственное издательство прекратили печатание моих работ и изданий; издания уже законченные не были выпущены в свет или изъяты из обращения, начатые печатанием остановлены и разобраны – хотя прошли все инстанции и были одобрены к печати. […] Не решаюсь отнимать у Вас время длинным писанием. Если заинтересуетесь, мой двоюродный брат Георгий Ипполитович Ломов может осведомить Вас и о постигших меня злоключениях, о моей работе и о моем положении. Я подавал через него записку также тов. Сталину. Опала, меня постигшая, является или ошибкою, или «профилактическою мерою», целесообразность которой весьма сомнительна. Когда я возвращался из-за границы в 1924 г., по приглашению Украинской академии наук, я ориентировался на национальную программу Ленина. В заграничной украинской прессе я мотивировал свое возвращение уверенностью в предстоящем подъеме украинской культуры в Советской Украине под руководством этой программы и набросал план своей научной деятельности: это навлекло на меня резкие осуждения и выпады националистических кругов, но я остался верен своим планам. […] Смею надеяться, что Вы, глубокоуважаемый Вячеслав Михайлович, как глава социалистического правительства, не откажете во внимании к моему обращению и не поставите в вину, если я что-нибудь сказал тут невпопад, в том убеждении, что исследовательская работа моя нужна и напрасно пропадает мое время и силы – напрасно я мучусь со своею семьею вместо производительной научной работы. Поэтому и обращаюсь к Вам – во имя «освоения прошлого!»