p53 detecta el dany de lADN, hipòxia, sobreactivació doncogens o altres anomalies. Les mutacions de p53 sovint deriven en una expressió anòmala duna proteïna capaç dinterferir amb la funció de p53 nadiu, associada a una major estabilitat de p53 i la seua retenció al nucli de les cèl·lules. La pèrdua funcional de p53 elimina un sensor clau del dany de lADN i la cèl·lula pot continuar proliferant en presència daquestes anomalies, i doncs perpetuar i incrementar les lesions gèniques.
Inducció dangiogènesi
Langiogènesi és el mecanisme de creació de nous vasos sanguinis. Aquest procés té un paper fonamental en nombrosos processos fisiològics com la reparació del dany o la cicatrització. Les cèl·lules tumorals són capaces de pervertir aquest procés fisiològic aprofitant-lo en benefici propi. Així doncs, langiogènesi tumoral permet a les cèl·lules malignes rebre loxigen i els nutrients necessaris i desenvolupar tumors més enllà duna determinada grandària.
Sense lajuda de langiogènesi tumoral, els tumors no podrien créixer més de 2 mm. Aquesta necessitat es veu assegurada mitjançant la producció, per les cèl·lules tumorals, de factors de creixement vascular que dirigeixen la formació de nous vasos sanguinis (angiogènesi). Langiogènesi no solament permet el creixement tumoral primari, sinó que a més proporciona una via de migració tumoral per accedir a la circulació sistèmica i establir metàstasis a distància, tenint en compte també que els vasos sanguinis formats són vasos anòmals, fenestrats, que permeten la «fuga» de les cèl·lules tumorals. Langiogènesi, tant fisiològica com patològica, és governada per una sèrie de factors proangiògens i antiangiògens. Entre daltres, el factor de creixement de lendoteli vascular (VEGF-A) és el més potent i específic dels mitògens de les cèl·lules endotelials i actua com un factor de supervivència cel·lular endotelial i com un factor clau en la mobilització dels precursors cel·lulars endotelials cap als neovasos naixents. El VEGF-A actua unint-se als receptors de la tirosina-cinasa VEGFR-1 (Flt-1) i VEGFR-2 (flk-1/KDR), que sexpressen de forma quasi exclusiva en les cèllules endotelials. El seu paper fisiològic més important és la promoció duna angiogènesi correcta en resposta a la hipòxia.
El VEGF no sols té un paper en la vascularització i el creixement del tumor primari, sinó que a més intervé en els estadis inicials, durant lestabliment de nous focus metastàtics. LARN missatger de VEGF està sobreexpressat en la major part de tumors i tendeix a relacionar-se amb un mal pronòstic.
Algunes teories donen també a langiogènesi un paper protagonista en el curiós fenomen del «desvetlament» de la cèl·lula quiescent. Després de la gènesi del tumor primari, algunes cèl·lules són capaces de disseminar-se pel corrent sanguini i establir-se en diferents òrgans a distància, com els ganglis, la medulla òssia o les vísceres. Moltes vegades, però, aquestes cèl·lules no desenvolupen metàstasis macroscòpiques immediatament, sinó que resten en un estat latent o quiescent. Entren en un estat anomenat tumor dormancy. Aquest estat cel·lular «dorment» es pot mantenir durant anys o fins i tot dècades. Malgrat això, en alguns casos, després dun temps indeterminat, aquesta cèl·lula es «desperta» i passa a ser una cèl·lula amb capacitat proliferativa i amb una elevada capacitat per a desenvolupar macrometàstasis.
En línia amb la teoria de seed and soil (la llavor i el terreny), enunciada pel metge britànic Stephen Paget, lesdevenir daquesta cèl·lula quiescent (la llavor) és influït pel microambient de lòrgan en què sassente (el terreny). Es postula doncs que el pas dun estat de quiescència vascular a un estat angiogen i amb capacitat proliferativa és causat per un desequilibri entre substàncies pro- i antiangiògenes en el microambient cel·lular. Es coneixen més de dues dotzenes de factors inductors dangiogènesi i un nombre semblant dinhibidors endògens. Entre aquests, els principals senyals que inicien langiogènesi són el factor de creixement endotelial vascular (VEGF) i el factor de creixement fibroblàstic. El VEGF va ser identificat originàriament com un factor de permeabilitat vascular secretat per cèl·lules tumorals. Els VEGF fan el seu efecte a través de diversos receptors de membrana, entre daltres, VEGFR-1 i VEGFR-2, presents en les cèl·lules endotelials; un tercer receptor, VEGFR-3, sha relacionat amb limfangiogènesi. La seua activació desencadena senyals de supervivència, mitogènesi, migració i diferenciació de les cèl·lules endotelials, permeabilitat vascular i mobilització de cèl·lules endotelials progenitores des de la medul·la òssia.
El desenvolupament danticossos capaços dunir-se al lligand VEGF i evitar així lactivació dels receptors, ha permès demostrar que la seua administració en models animals és capaç dinhibir el creixement tumoral.
Per tant, la via de VEGF ofereix una diana antiangiògena especialment atractiva, i el bevacizumab, un anticòs monoclonal antiimmunoglobulina G1 humanitzat que bloca la unió de les diferents isoformes de VEGF amb els receptors respectius, ha estat aprovat per al tractament del càncer colorectal, càncer dovari, càncer de mama i altres tumors.
Capacitat de divisió indefinida (immortalitat replicativa)
Al començament dels anys seixanta, el Dr. Leonard Hayflick va dur a terme un senzill experiment en què induïa cèl·lules embrionàries a dividir-se una vegada i una altra. El Dr. Hayflick va poder constatar que no hi havia cap cèl·lula capaç de dividir-se més de 40 a 60 vegades. A partir dací, les cèl·lules eren incapaces diniciar una nova mitosi. Aquest fenomen va rebre el nom de «límit de Hayflick».
El límit de Hayflick és una constatació que justifica les teories programades de lenvelliment. Entre aquestes hi ha la teoria telomèrica. Un telòmer és la porció final dun cromosoma. El telòmer no és portador dinformació cromosòmica rellevant; de fet, té com a funció primordial aportar estabilitat cromosòmica. En cada divisió es dóna de forma fisiològica un petit escurçament del telòmer. Quan hi ha un escurçament telomèric important com a conseqüència de múltiples divisions, la cèl·lula arriba al «límit de Hayflick» i entra en estat senescent.
La telomerasa és un complex ribonucleoproteic format per un component ARN (hTER), una subunitat proteica amb activitat transcriptasa inversa (hTERT) i altres proteïnes associades. La telomerasa dirigeix la síntesi dels telòmers dels extrems cromosòmics utilitzant el component integral dARN com a plantilla; se sap que té un paper clau en el manteniment de la longitud del telòmer i en la senescència replicativa. Les cèl·lules humanes normals expressen valors baixos o indetectables dactivitat telomerasa, per això quan experimenten un cert nombre de divisions, entren en estat senescent com a conseqüència de lescurçament telomèric.Tanmateix, amb les cèl·lules tumorals passa tot al contrari.
Lany 1951 moria a lhospital Hopkins la ciutadana nord-americana Henrietta Lacks, com a conseqüència dun carcinoma epidermoide de cèrvix. Moments abans de morir, el seu tumor en progressió, tractat prèviament amb radioteràpia, va ser biopsiat. Les cèl·lules del tumor de Henrietta Lacks van arribar al laboratori del Dr. George Otto Gey, que va començar a cultivar-les com a part duna recerca. El descobriment del Dr. Gey va tenir un impacte irrepetible en la recerca futura, molt més gran del que mai hauria sospitat la Sra. Lacks: les seues cèl·lules no respectaven el límit de Hayflick, sinó que eren immortals. Aquestes cèl·lules han constituït una famosa línia cel·lular anomenada HeLa, lacrònim del nom de la desgraciada senyora Henrietta Lacks. Entre les característiques daquesta línia hi havia la intensa activitat de la telomerasa en cada una de les divisions.
Lany 1951 moria a lhospital Hopkins la ciutadana nord-americana Henrietta Lacks, com a conseqüència dun carcinoma epidermoide de cèrvix. Moments abans de morir, el seu tumor en progressió, tractat prèviament amb radioteràpia, va ser biopsiat. Les cèl·lules del tumor de Henrietta Lacks van arribar al laboratori del Dr. George Otto Gey, que va començar a cultivar-les com a part duna recerca. El descobriment del Dr. Gey va tenir un impacte irrepetible en la recerca futura, molt més gran del que mai hauria sospitat la Sra. Lacks: les seues cèl·lules no respectaven el límit de Hayflick, sinó que eren immortals. Aquestes cèl·lules han constituït una famosa línia cel·lular anomenada HeLa, lacrònim del nom de la desgraciada senyora Henrietta Lacks. Entre les característiques daquesta línia hi havia la intensa activitat de la telomerasa en cada una de les divisions.
Lexpressió ectòpica de la telomerasa incrementa el temps de vida de certes cèl·lules somàtiques humanes normals. La inhibició de la telomerasa, en canvi, limita el creixement de cèl·lules tumorals in vitro.Transcorregut un espai variable de temps, la inhibició de lactivitat de la telomerasa finalitza amb lerosió dels telòmers i la posterior entrada en senescència o bé en mort cel·lular. Lactivitat telomerasa sha detectat durant la progressió del càncer de mama i els valors dARN missatger dhTERT es relacionen amb el pronòstic. Per tant, totes aquestes observacions ratifiquen el paper de la telomerasa en la capacitat proliferativa cel·lular necessària per a la immortalització i la carcinogènesi. Darrerament shan proposat una sèrie destratègies amb lobjectiu dinhibir la subunitat hTER o hTERT de la telomerasa, leficàcia de la qual shaurà danalitzar exhaustivament.
Capacitat dinvasió i metàstasi
La invasió tissular i metàstasi és la capacitat de les cèl·lules canceroses dallunyar-se del tumor primari i colonitzar un nou teixit amb accés a nutrients i espai no limitants. Els processos dinvasió i metàstasi requereixen la pèrdua de molècules dadhesió intercel·lular, invasió del microambient local, intravasació en el sistema circulatori i extravasació a teixits distants. Aquests fenòmens són poc freqüents, ja que la seua adquisició no confereix un avantatge a les cèl·lules tumorals en el creixement local i evita una expansió clonal dins del tumor primari. Daltra banda, la gran majoria de cèl·lules que es disseminen estan poc dotades per a sobreviure i proliferar en teixits aliens, per això la major part acaben per morir. Daquesta manera, la capacitat de migrar i colonitzar altres teixits sorgeix per selecció darwiniana en un context poc favorable a les cèl·lules tumorals, procés que segueix en ordre cronològic una sèrie desdeveniments:
1) Adquisició de capacitat dinvasió i motilitat mitjançant el fenomen de la transició epiteli-mesènquima (EMT), un programa de transdiferenciació en què les cèl·lules epitelials perden les característiques epitelials i adquireixen atributs de cèl·lules mesenquimàtiques, fins i tot un augment de la capacitat de motilitat, invasió i resistència a lapoptosi. El programa dEMT és essencial per a la morfogènesi embrionària i resta latent en ladult. Malgrat això, lEMT pot ser reactivada en diferent grau en molts tumors mitjançant una inducció de factors de transcripció, com Snail, Twist o Slug, reprimint lexpressió de proteïnes epitelials, com E-cadherina o citoqueratines, i induint lexpressió de vimentina, N-cadherina, fibronectina, PDGF o metal·loproteïnases de matriu, pròpies de les cèl·lules mesenquimàtiques. La conseqüència daquests canvis és la pèrdua dadhesió i ladquisició de motilitat i invasió, que permet iniciar la cascada dinvasió i metàstasi. Sembla que lEMT és reversible mitjançant una transició inversa mesenquimàtica-epitelial.
2) Intravasació i supervivència en la circulació.
3) Arrest i extravasació de les cèl·lules cap al parènquima del nou òrgan.
4) Creació de la micrometàstasi i les metàstasis clínicament manifestes.
En relació amb el fenomen de les metàstasis, hi ha dues qüestions fonamentals que centren el debat en recerca durant els últims anys. La primera està relacionada amb el tropisme de les metàstasis, potser influenciat per una predilecció dalguns tumors per certs teixits i també per lexistència de factors mecànics i circulatoris del tumor primari. Shan descrit patrons de gens que afavoreixen la colonització de certs teixits i el creixement en aquests una vegada colonitzats. Però no totes les cèl·lules metastàtiques creixen i són capaces de provocar una lesió clínicament detectable. Aquest segon fenomen és laltra qüestió que cal estudiar, que es coneix com a tumor dormancy, en què la malaltia micrometastàtica es manté inactiva i indetectable durant anys o dècades, i és responsable de les recidives de la malaltia anys o dècades després del tractament del tumor primari.
Capacitat de modificació del metabolisme energètic i evasió dels mecanismes immunitaris
Lany 2011, Hanahan i Weinberg van incorporar dos nous esdeveniments necessaris o afavoridors del creixement tumoral. Duna banda, la capacitat de les cèl·lules malignes de modificar o reprogramar el metabolisme energètic, que garanteix que en condicions desfavorables la cèl·lula siga capaç de suportar una replicació il·limitada. De laltra, una segona capacitat que fa referència a levasió de la cèl·lula neoplàstica dels mecanismes immunològics que puguen agredir-la, especialment la resposta mediada per limfòcits T i B, macròfags i cèl·lules NK.
Addicionalment, dues noves característiques afavoridores del creixement tumoral van ser enunciades pels mateixos autors: lanomenada inestabilitat genòmica, que permet a la cèl·lula acumular un gran nombre de mutacions que indueixen la progressió tumoral, i lacció promotora del creixement del tumor realitzada per cèl·lules de lestroma circumdant.
Daquesta manera, el càncer es pot entendre com una malaltia tissular o de microambient. Molts dels conceptes que shan comentat ací es refereixen sobretot a canvis moleculars de la cèl·lula cancerosa. Això no obstant, aquesta visió es considera simplista, ja que en la generació i progressió del càncer la influència del microambient i de tots els tipus de cèl·lules que componen un teixit, com els fibroblasts, el sistema immunològic o els vasos, es considera cada vegada més important. Hi ha una xarxa dinteraccions entre les cèl·lules malignes genèticament alterades i les cèl·lules veïnes que són pervertides per col·laborar en el desenvolupament maligne.
Només gràcies a aquest coneixement shan pogut generar noves línies de recerca per a obtenir fàrmacs eficaços contra el càncer. En lactualitat hem pogut assistir al naixement de molts compostos nous amb importants efectes en la lluita contra el càncer.
En aquest sentit, larsenal terapèutic disponible fins fa 15-20 anys el componien només els citostàtics o allò que sen diu comunament «quimioteràpia». Els citostàtics constitueixen un grup de fàrmacs de diferents mecanismes dacció que indueixen lapoptosi o mort cel·lular mitjançant la interacció amb diferents sistemes de la cèl·lula, en lADN o en el citosquelet. El principal desavantatge daquesta família de fàrmacs és lescassa especificitat que presenten per a atacar exclusivament la cèl·lula tumoral, per això el seu mecanisme dacció necessàriament afecta cèl·lules sanes.